Sotorasib 适用于治疗经美国食品药品监督管理局批准的检测确定的 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，且既往接受过至少一种全身治疗。

        由于G12C KRAS突变在某些癌症类型中相对常见，14%的非小细胞肺癌腺癌患者和5%的结直肠癌患者，而sotorasib是第一个靶向该突变的候选药物，因此人们对该药物寄予厚望。 美国食品和药物管理局已授予 sotorasib 快速通道资格，用于治疗具有 G12C KRAS 突变的转移性非小细胞肺癌。

       药效 学

       Sotorasib 适用于治疗患有 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌的成人肺癌。它具有适度的作用持续时间，因为它是每天给药的。应告知患者肝毒性、间质性肺病和肺炎的风险;并避免在治疗期间和最后一次给药后 1 周内进行母乳喂养。

      作用机制

       通常，GTP与KRAS结合，激活蛋白质并促进MAP激酶通路的效应子。GTP被水解成GDP，KRAS被灭活。KRAS G12C 突变会损害 GTP 的水解，使其保持活性形式。

       Sotorasib 与 KRAS G12C 突变中的半胱氨酸残基结合，使蛋白质保持其无活性形式。sotorasib 靶向的半胱氨酸残基在野生型 KRAS 中不存在，这防止了脱靶效应。这种突变存在于 13% 的非小细胞肺癌、3% 的结直肠癌和阑尾癌以及 1-3% 的实体瘤中。

  Sotorasib 适用于治疗经美国食品药品监督管理局批准的检测确定的 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，且既往接受过至少一种全身治疗。

        由于G12C KRAS突变在某些癌症类型中相对常见，14%的非小细胞肺癌腺癌患者和5%的结直肠癌患者，而sotorasib是第一个靶向该突变的候选药物，因此人们对该药物寄予厚望。 美国食品和药物管理局已授予 sotorasib 快速通道资格，用于治疗具有 G12C KRAS 突变的转移性非小细胞肺癌。

       非小细胞肺癌

       II 期（单一疗法）

        在正在进行的多中心、I/II 期 CodeBreaK 100 试验的注册 II 期部分，Sotorasib 与局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的深度和持久反应相关 （NCT03600883) [所有患者均在抗程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1） 或抗程序性死亡配体 1 （PD-L1） 免疫治疗和/或铂类化疗 （如果发现 EGFR 、 ALK 和 ROS1 改变，则进行靶向治疗） 进展，并接受过≤ 3 线治疗。共有 126 例患者 （中位年龄 63.5 岁） 接受口服 sotorasib 960 mg，每日一次，直至疾病进展。主要终点是确认客观缓解率 （ORR），由盲法独立中心审查根据 RECIST 1.1 标准评估 。

        中位随访 12.2 个月（数据截止日期 2020 年 12 月 1 日），ORR 为 37% 。疾病控制率 （DCR;定义为客观反应或疾病稳定） 为 81%。中位缓解时间 （TTR） 为 1.4 个月，中位 DOR 为 10.0 个月。中位无进展生存期 （PFS） 为 6.8 个月。在数据截止时，43% 的应答者仍在接受治疗，没有疾病进展 。Sotorasib 还与患者报告结局的改善有关，包括整体健康状况、生活质量、身体机能和关键肺癌症状（如咳嗽、胸痛、呼吸困难）的严重程度 。

        在探索性分析中，肿瘤对 sotorasib 的反应存在于一系列生物标志物亚组中，包括 PD-L1 表达水平阴性或低的患者以及 STK11 突变的患者。无论年龄（< 65 岁 vs ≥ 65 岁）、ECOG PS（0 vs 1）、转移性疾病（是 vs 否）、既往治疗线（1 vs ≥ 2）、既往抗 PD-1/PD-L1 治疗（是 vs 否）、TP53 共突变（野生型 vs 突变）、STK11 共突变（野生型 vs 突变）、KEAP1 共突变（野生型 vs 突变）和肿瘤突变负荷（低 vs 高）。

       I 期（剂量递增和扩展）

        Sotorasib 在参与 CodeBreaK 100 早期 I 期部分的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中显示出抗癌活性 。符合条件的患者 （≥ 18 岁） 经组织学证实为局部晚期或转移性 NSCLC，伴有 KRAS G12C 突变，并且既往接受过铂类联合治疗、靶向治疗或两者兼而有之。在剂量递增阶段，患者以 21 天为周期接受口服 sotorasib 180、360、720 或 960 mg，每天一次，直至疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或研究结束。共纳入 59 例 NSCLC 患者;其中，90% 的患者既往接受过抗 PD-1/PD-L1 治疗，100% 既往接受过铂类化疗 。

       中位随访 11.7 个月（数据截止日期 2020 年 6 月 1 日），ORR 为 32%（全部部分缓解），DCR 为 88%。在所有剂量水平上均观察到反应。在 960 毫克/天队列中 （n = 34） 中，ORR 为 35%，DCR 为 91%。6 周后，71% 的患者观察到任何程度的肿瘤缩小。中位 TTR 为 1.4 个月，中位 DOR 为 10.9 个月。中位 PFS 为 6.3 个月 。

       结直肠癌 

        Sotorasib 在参与 CodeBreaK 100 I 期部分的结直肠癌患者中显示出临床活性 （n = 42） 。所有患者既往至少接受过两种转移性结直肠癌全身治疗。中位随访 12.8 个月（数据截止日期 2020 年 6 月 1 日），7% 的患者出现 ORR（全部部分缓解），74% 的患者病情得到控制。疾病稳定的中位持续时间为 5.4 个月。在接受 sotorasib 960 mg/天 （n = 25） 的队列中，ORR 为 12%，DCR 为 80%。中位PFS为4.0个月。

       其他实体瘤

       在参与 CodeBreaK 100 I 期部分的其他实体瘤患者 （n = 28） 中，sotorasib 的 ORR 为 14%，DCR 为 75% 。胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤患者 （均 n = 1） 出现部分缓解。截至数据截止时，5 例患者仍在接受治疗 。

       Sotorasib 960 mg 每日一次在 CodeBreaK 100 中入组的 204 例 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中具有可控的耐受性 。接受 sotorasib 的患者最常见 （发生率 ≥ 20%） 的 AE 是腹泻 （42%）、肌肉骨骼疼痛 （35%）、恶心 （26%）、疲劳 （26%）、肝毒性 （25%） 和咳嗽 （20%）。最常见的 （发生率 ≥ 30%） 实验室异常是淋巴细胞减少 （48%）、血红蛋白降低 （43%）、AST 升高 （39%）、ALT 升高 （38%）、钙降低 （35%） 和碱性磷酸酶升高 （33%）。最常见的 3 级或 4 级 AE （发生率 ≥ 5%），包括实验室异常，是肝毒性 （12%）、ALT 升高 （11%）、AST 升高 （9%）、肌肉骨骼疼痛 （8%）、肺炎 （7%） 和腹泻 （5%） 。

       50% 接受 sotorasib 的患者发生严重 AE，其中肺炎 （8%） 、肝毒性 （3%） 和腹泻 （2%） 报告最频繁 （发生率 ≥ 2%） 。3% 的 sotorasib 受者发生致命的 AE （呼吸衰竭、肺炎、心脏骤停、心力衰竭、胃溃疡和肺炎）。AE 导致 9% 的患者永久停用 sotorasib，肝毒性 （5%） 是停止治疗的最常见原因 （发生率 ≥ 2%）。5% 的患者因 AE 需要减少 Sotorasib 剂量，34% 的患者因 AE 需要中断剂量。ALT 增加 （3%） 和 AST 增加 （3%） 最常见 （发生率 > 2%），肝毒性 （11%） 、腹泻 （8%） 、肌肉骨骼疼痛 （4%）、恶心 （3%） 和肺炎 （3%） 最频繁地需要中断剂量 （发生率 ≥ 2%） 。大多数患者报告说，在癌症治疗功能评估-一般问卷的 GP5 项目中，他们“完全没有”（54-79%）或“有点”（8-33%）受到 sotorasib 副作用的困扰 。

       美国处方信息中含有一道警告，指出 sotorasib 可能引起肝毒性和可能致命的间质性肺病 （ILD）/肺炎 。在 CodeBreaK 100 中登记的 357 例 NSCLC 和其他具有 KRAS G12C 突变的实体瘤患者的汇总安全人群中，3 级肝毒性的发生率为 1.4%。3 级和 4 级 ALT/AST 升高发生在 6% 和 0.6% 的患者中。首次出现 ALT/AST 升高的中位时间为 9 周。3 级或 4 级 ILD/肺炎发生在 0.8% 的患者中;1 例死亡。ILD/肺炎首次发作的中位时间为 2 周

       您的医生可以开出许多药物来代替 Lumakras （sotorasib）。比较下面的一些可能的替代方案。

       Krazati（Adagrasib）用于：