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Sotorasib 适用于治疗经美国食品药品监督管理局批准的检测确定的 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者,且既往接受过至少一种全身治疗。
由于G12C KRAS突变在某些癌症类型中相对常见,14%的非小细胞肺癌腺癌患者和5%的结直肠癌患者,而sotorasib是第一个靶向该突变的候选药物,因此人们对该药物寄予厚望。 美国食品和药物管理局已授予 sotorasib 快速通道资格,用于治疗具有 G12C KRAS 突变的转移性非小细胞肺癌。
药效 学
Sotorasib 适用于治疗患有 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌的成人肺癌。它具有适度的作用持续时间,因为它是每天给药的。应告知患者肝毒性、间质性肺病和肺炎的风险;并避免在治疗期间和最后一次给药后 1 周内进行母乳喂养。
作用机制
通常,GTP与KRAS结合,激活蛋白质并促进MAP激酶通路的效应子。GTP被水解成GDP,KRAS被灭活。KRAS G12C 突变会损害 GTP 的水解,使其保持活性形式。
Sotorasib 与 KRAS G12C 突变中的半胱氨酸残基结合,使蛋白质保持其无活性形式。sotorasib 靶向的半胱氨酸残基在野生型 KRAS 中不存在,这防止了脱靶效应。这种突变存在于 13% 的非小细胞肺癌、3% 的结直肠癌和阑尾癌以及 1-3% 的实体瘤中。
Sotorasib 适用于治疗经美国食品药品监督管理局批准的检测确定的 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者,且既往接受过至少一种全身治疗。
由于G12C KRAS突变在某些癌症类型中相对常见,14%的非小细胞肺癌腺癌患者和5%的结直肠癌患者,而sotorasib是第一个靶向该突变的候选药物,因此人们对该药物寄予厚望。 美国食品和药物管理局已授予 sotorasib 快速通道资格,用于治疗具有 G12C KRAS 突变的转移性非小细胞肺癌。
非小细胞肺癌
II 期(单一疗法)
在正在进行的多中心、I/II 期 CodeBreaK 100 试验的注册 II 期部分,Sotorasib 与局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的深度和持久反应相关 (NCT03600883) [所有患者均在抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 或抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 免疫治疗和/或铂类化疗 (如果发现 EGFR 、 ALK 和 ROS1 改变,则进行靶向治疗) 进展,并接受过≤ 3 线治疗。共有 126 例患者 (中位年龄 63.5 岁) 接受口服 sotorasib 960 mg,每日一次,直至疾病进展。主要终点是确认客观缓解率 (ORR),由盲法独立中心审查根据 RECIST 1.1 标准评估 。
中位随访 12.2 个月(数据截止日期 2020 年 12 月 1 日),ORR 为 37% 。疾病控制率 (DCR;定义为客观反应或疾病稳定) 为 81%。中位缓解时间 (TTR) 为 1.4 个月,中位 DOR 为 10.0 个月。中位无进展生存期 (PFS) 为 6.8 个月。在数据截止时,43% 的应答者仍在接受治疗,没有疾病进展 。Sotorasib 还与患者报告结局的改善有关,包括整体健康状况、生活质量、身体机能和关键肺癌症状(如咳嗽、胸痛、呼吸困难)的严重程度 。
在探索性分析中,肿瘤对 sotorasib 的反应存在于一系列生物标志物亚组中,包括 PD-L1 表达水平阴性或低的患者以及 STK11 突变的患者。无论年龄(< 65 岁 vs ≥ 65 岁)、ECOG PS(0 vs 1)、转移性疾病(是 vs 否)、既往治疗线(1 vs ≥ 2)、既往抗 PD-1/PD-L1 治疗(是 vs 否)、TP53 共突变(野生型 vs 突变)、STK11 共突变(野生型 vs 突变)、KEAP1 共突变(野生型 vs 突变)和肿瘤突变负荷(低 vs 高)。
I 期(剂量递增和扩展)
Sotorasib 在参与 CodeBreaK 100 早期 I 期部分的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中显示出抗癌活性 。符合条件的患者 (≥ 18 岁) 经组织学证实为局部晚期或转移性 NSCLC,伴有 KRAS G12C 突变,并且既往接受过铂类联合治疗、靶向治疗或两者兼而有之。在剂量递增阶段,患者以 21 天为周期接受口服 sotorasib 180、360、720 或 960 mg,每天一次,直至疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或研究结束。共纳入 59 例 NSCLC 患者;其中,90% 的患者既往接受过抗 PD-1/PD-L1 治疗,100% 既往接受过铂类化疗 。
中位随访 11.7 个月(数据截止日期 2020 年 6 月 1 日),ORR 为 32%(全部部分缓解),DCR 为 88%。在所有剂量水平上均观察到反应。在 960 毫克/天队列中 (n = 34) 中,ORR 为 35%,DCR 为 91%。6 周后,71% 的患者观察到任何程度的肿瘤缩小。中位 TTR 为 1.4 个月,中位 DOR 为 10.9 个月。中位 PFS 为 6.3 个月 。
结直肠癌
Sotorasib 在参与 CodeBreaK 100 I 期部分的结直肠癌患者中显示出临床活性 (n = 42) 。所有患者既往至少接受过两种转移性结直肠癌全身治疗。中位随访 12.8 个月(数据截止日期 2020 年 6 月 1 日),7% 的患者出现 ORR(全部部分缓解),74% 的患者病情得到控制。疾病稳定的中位持续时间为 5.4 个月。在接受 sotorasib 960 mg/天 (n = 25) 的队列中,ORR 为 12%,DCR 为 80%。中位PFS为4.0个月。
其他实体瘤
在参与 CodeBreaK 100 I 期部分的其他实体瘤患者 (n = 28) 中,sotorasib 的 ORR 为 14%,DCR 为 75% 。胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤患者 (均 n = 1) 出现部分缓解。截至数据截止时,5 例患者仍在接受治疗 。
Sotorasib 960 mg 每日一次在 CodeBreaK 100 中入组的 204 例 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中具有可控的耐受性 。接受 sotorasib 的患者最常见 (发生率 ≥ 20%) 的 AE 是腹泻 (42%)、肌肉骨骼疼痛 (35%)、恶心 (26%)、疲劳 (26%)、肝毒性 (25%) 和咳嗽 (20%)。最常见的 (发生率 ≥ 30%) 实验室异常是淋巴细胞减少 (48%)、血红蛋白降低 (43%)、AST 升高 (39%)、ALT 升高 (38%)、钙降低 (35%) 和碱性磷酸酶升高 (33%)。最常见的 3 级或 4 级 AE (发生率 ≥ 5%),包括实验室异常,是肝毒性 (12%)、ALT 升高 (11%)、AST 升高 (9%)、肌肉骨骼疼痛 (8%)、肺炎 (7%) 和腹泻 (5%) 。
50% 接受 sotorasib 的患者发生严重 AE,其中肺炎 (8%) 、肝毒性 (3%) 和腹泻 (2%) 报告最频繁 (发生率 ≥ 2%) 。3% 的 sotorasib 受者发生致命的 AE (呼吸衰竭、肺炎、心脏骤停、心力衰竭、胃溃疡和肺炎)。AE 导致 9% 的患者永久停用 sotorasib,肝毒性 (5%) 是停止治疗的最常见原因 (发生率 ≥ 2%)。5% 的患者因 AE 需要减少 Sotorasib 剂量,34% 的患者因 AE 需要中断剂量。ALT 增加 (3%) 和 AST 增加 (3%) 最常见 (发生率 > 2%),肝毒性 (11%) 、腹泻 (8%) 、肌肉骨骼疼痛 (4%)、恶心 (3%) 和肺炎 (3%) 最频繁地需要中断剂量 (发生率 ≥ 2%) 。大多数患者报告说,在癌症治疗功能评估-一般问卷的 GP5 项目中,他们“完全没有”(54-79%)或“有点”(8-33%)受到 sotorasib 副作用的困扰 。
美国处方信息中含有一道警告,指出 sotorasib 可能引起肝毒性和可能致命的间质性肺病 (ILD)/肺炎 。在 CodeBreaK 100 中登记的 357 例 NSCLC 和其他具有 KRAS G12C 突变的实体瘤患者的汇总安全人群中,3 级肝毒性的发生率为 1.4%。3 级和 4 级 ALT/AST 升高发生在 6% 和 0.6% 的患者中。首次出现 ALT/AST 升高的中位时间为 9 周。3 级或 4 级 ILD/肺炎发生在 0.8% 的患者中;1 例死亡。ILD/肺炎首次发作的中位时间为 2 周
您的医生可以开出许多药物来代替 Lumakras (sotorasib)。比较下面的一些可能的替代方案。
Krazati(Adagrasib)用于:
具有 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC),在之前尝试过至少一种癌症治疗后
这种药应该怎么用?
Sotorasib 以片剂形式口服。通常每天服用一次,随餐或不随餐均可。每天大约在同一时间服用sotorasib。仔细按照处方标签上的说明进行操作,并请您的医生或药剂师解释您不理解的任何部分。完全按照指示服用sotorasib。不要服用更多或更少的服用,也不要服用超过医生规定的次数。
吞咽整个片剂;不要劈开、咀嚼或压碎它们。
Lumykras 可作为片剂使用,可口服。推荐剂量为960mg,每天一次。治疗一直持续到疾病恶化或副作用变得过于严重。
如果出现某些副作用,医生可能会决定将剂量减少到每天一次480毫克,然后,如果需要,每天一次减少到240毫克。如果最低剂量(240mg)的副作用太大,应停止治疗。
如果您无法吞咽整个片剂,请将片剂放入一杯 4 盎司(120 毫升)的非碳酸室温水中。请勿使用水以外的任何其他液体。搅拌直到片剂变成小块。不要压碎药片;它们不会完全溶解。立即饮用混合物或在准备后 2 小时内饮用。不要咀嚼片剂的碎片。用额外的 4 盎司(120 毫升)水冲洗玻璃杯并饮用,以确保您已服用全部剂量。如果您不立即饮用混合物,请在饮用前再次搅拌混合物。
如果服用sotorasib后呕吐,请不要服用其他剂量。第二天继续您的常规给药计划。
您的医生可能会暂时或永久停止您的治疗或调整您的 sotorasib 剂量,具体取决于您对治疗的反应和您经历的任何副作用。与您的医生谈谈您在治疗期间的感受。即使您感觉良好,也应继续服用 sotorasib。不要在未咨询医生的情况下停止服用sotorasib。
我应该遵循哪些特殊预防措施?
在服用sotorasib之前,
如果您对 Sotorasib、任何其他药物或 Sotorasib 片剂中的任何成分过敏,请告诉您的医生和药剂师。向您的药剂师索取成分清单。
告诉您的医生和药剂师您正在服用或计划服用的其他处方药和非处方药、维生素、营养补充剂和草药产品。您的医生可能需要改变您的药物剂量或仔细监测您的副作用。
以下非处方或草药产品可能与 sotorasib 相互作用:西咪替丁 (Tagamet HB)、埃索美拉唑 (Nexium)、法莫替丁 (Pepcid)、兰索拉唑 (Prevacid)、奥美拉唑 (Prilosec、Zegerid) 和雷尼替丁。在开始服用 sotorasib 之前,请务必让您的医生和药剂师知道您正在服用这些药物。在服用 sotorasib 时,请勿在未与您的医疗保健提供者讨论的情况下开始使用任何这些药物
如果您正在服用 Sotorasib 和抗酸剂,请在服用抗酸剂前 4 小时或服用后 10 小时服用 Sotorasib。
如果您患有或曾经患有肝病,或肺癌以外的肺部或呼吸问题,请告诉您的医生。
如果您已怀孕或计划怀孕,请告诉您的医生。如果您在服用 sotorasib 时怀孕,请立即致电您的医生。
如果您正在母乳喂养或计划进行母乳喂养,请告诉您的医生。在接受 sotorasib 期间和最后一次给药后 1 周内,您不应进行母乳喂养。
我应该遵循哪些特殊的饮食说明?
除非医生另有说明,否则请继续正常饮食。
如果我忘记了服药,我该怎么办?
一旦你想起错过的剂量,就立即服用。但是,如果超过 6 小时,请跳过错过的剂量并继续您的常规给药计划。不要服用双倍剂量来弥补错过的剂量。
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