奥希替尼的pfs EGFR-TKIs药物都相继上市，靶向与化疗的选择

随着靶向药物研究的深入，现已推出第一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、第二代（阿法替尼、达克替尼）、第三代（吉非替尼、达克替尼）西替尼EGFR-TKIs药物一个之后。在2019年第三版NCCN指南中，对于晚期EGFR突变阳性的一线治疗，奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和达克替尼均被推荐为1类。

在患者中，大约 50% 的亚洲人和 11% 至 16% 的西方人的 EGFR 突变呈阳性。EGFR基因包含28个外显子，其中18-21外显子是突变发生率高的区域。19()外显子缺失和21()外显子点突变约占90%。因此，靶向治疗处于晚期。它的重要性不言而喻。

在临床实践过程中，EGFR突变晚期患者的一线治疗大致有两种方法（见图一）：

➤ 序贯策略（保守）：先一代或二代，耐药后基因检测状态，如果阳性，改用奥希替尼二线治疗；

➤ 重拳策略“硬”（激进）：奥希替尼直接一线治疗。

图 1：治疗策略

顺序策略

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靶向和化疗的选择（一线治疗）

现在对于确诊为晚期的患者，在决定靶向治疗、化疗，甚至免疫治疗时，第一步将是基因检测。如果发现 EGFR 突变阳性，则将使用 EGFR-TKI 进行一线治疗。然而，患者只能从一线化疗获得不超过 7 个月的 PFS。

通过一系列靶向药物对比一线含铂双药化疗的结果（见二）公告），可以发现第一代和第二代EGFR-TKI的中位PFS为基本优于化疗组 在韩国进行的研究中，整体中位 PFS 未能获得阳性结果。由于当时不了解EGFR突变状态与疗效之间的关系，入选条件为非吸烟者（可以理解的科学正在逐渐揭示秘密的EGFR突变亚组，从mPFS（8.0个月vs6.3个月）和惊人的ORR数据（84.6% vs 37.5%），EGFR-TKI优于GP方案。在Lux-临床研究中，mPFS甚至可以达到13.6个月，

图2：靶向药物挑战一线含铂双药化疗

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一、二代选择（一线治疗）

0901、, Lux-lung 7 这三项头对头研究表明，在mPFS、ORR、OS或安全性方面，厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和吉非替尼在疗效和安全性上没有太大差异。在该研究中，达克替尼显示出更好的 PFS 和 OS，但 3 级及以上不良事件的发生率更高（63% 对 41%）。

图3：一、二代对比

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二线治疗

一、二代EGFR-TKI一线治疗后，9-13个月后不可避免地会出现疾病进展（如果治疗进展缓慢，如孤立性脑病灶，可采用局部根治治疗后手术或放疗，继续使用目前的 TKI 仍可从 PFS 中获益 6 个月）。此时应进行血液/肿瘤组织基因检测。研究发现，大约50%的患者会发生突变。其他抵抗机制包括副作用。通路信号通路（如 MET、AXL 和其他 EGFR 家族成员）的激活，转化为小细胞肺癌等。

对于突变，奥希替尼的二线治疗显示出较好的疗效（见图四）。在III期随机临床研究中，一线和二代TKIs药物阳性患者在第一次-一线治疗耐药，二线与顺铂/培美曲塞联合奥希替尼组相比，奥希替尼组有更好的mPFS（10.1个月vs4.4个月；HR0.30；磷

在未发现突变的情况下，研究数据中，一线TKIs治疗进展后二线顺铂/培美曲塞化疗的PFS为5. 4个月。

图 4：奥希替尼的二线治疗

重拳出击策略

奥希替尼已被主要指南推荐为晚期 EGFR 突变阳性患者的一线治疗。III期随机研究显示（见图五），奥希替尼组的中位PFS显着超过标准EGFR-TKI组（18.9个月vs 10.2个月，HR 0.46，P<0.001），ORR基本无差异，3级以上不良事件发生率低于标准EGFR-TKI组（34% vs . 45%). 同样在亚组分析中，奥希替尼在脑转移患者中的 mPFS（15.2 个月 vs 9.6 个月，HR 0.47，P

图 5：奥西替尼一线治疗

在现有的临床研究中，尚缺乏两种治疗策略优越性的直接比较，但我们不妨尝试一种数据整合的方法来推测最优策略是什么，虽然这种方法不符合循证医学思考，但至少可以提供对疗效的估计（见图六）.

➤ 序贯策略：在一线治疗中，我们选择两个PFS（最长和最短）：9.7 和14.7 个月；一线治疗后耐药率约为50%，因此，50%可以使用奥希替尼的患者的PFS为10.1*0.5=5. 05个月，和其他化疗治疗的PFS研究数据，5.4*0.5=2.7个月，所以二线治疗的近似PFS为7. 75 个月；而顺序策略的近似 PFS 为 1 7.45-22.45 个月。

➤重拳策略：奥希替尼一线治疗的中位PFS为18.9个月。从两组数据来看，这两种策略的差距非常小。

图 6：整合策略

此外，吉非替尼有大量生存数据支持其在一线治疗中的地位，即使一线治疗出现耐药后，仍有很多后续的选择。奥希替尼一线治疗的数据确实很少，但其低毒、高血脑屏障通过率也不容忽视。

因此，迫切需要循证医学数据来指导当前临床实践中的决策。一项正在进行的研究（见图七）：一项随机、开放、多中心、三臂 II 期临床研究：用于晚期评估 EGFR 突变阳性的吉非替尼和奥希替尼治疗顺序的最佳策略尚未接受治疗的患者可能会为未来临床选择两种策略打开大门。

图 7：实验设计