贝伐珠单抗的严重不良反应发生率低，贝伐珠发生率低

贝伐珠单抗()作为全球首个获批上市的抗血管生成单克隆抗体，已广泛应用于临床。国外大量临床研究表明，贝伐单抗严重不良反应发生率低。我科1例结肠癌患者在使用贝伐珠单抗期间发生动静脉栓塞报告如下。

病历摘要

患者为女性，61岁。2012年12月，因“大便带血2天”到杭州市第一人民医院就诊。结肠镜检查被认为是结肠癌。左半结肠癌根治术在浙江大学第一附属医院进行。术后病理示低分化腺癌，大小约7cm×7cm，浸润桨、浆膜外、肠周淋巴结11/19。手术后给予三个周期的化疗。2013年4月出现腹痛、左侧颈部淋巴结肿大。腹部、盆腔CT检查显示肝脏多发转移，肝门、腹膜后、盆腔淋巴结多发肿大。考虑淋巴结转移。2013 年 5 月，在上海复旦大学肿瘤医院接受伊立替康单药化疗2个周期。化疗后出现肠梗阻，经胃肠减压治疗后好转。

2013年6月来我院入院体检：PS评分2分，皮肤巩膜无黄染；左侧颈部可触及两个坚硬、固定的淋巴结（3cm×3cm、4cm×5cm）；双肺呼吸音清晰，无罗音；腹部平软，无压痛，未达包块，肋下未达肝脾；移动沉闷是负面的。血常规：白细胞5.5×109/L，血红蛋白103g/L，血小板计数128×109/L。凝血功能：凝血酶原时间12s，纤维蛋白原1.4g/L，D-二聚体（DD）5.3mg/L。血液生化：血清白蛋白34.6g/L，丙氨酸转氨酶11U/L，葡萄糖4./L，胆固醇3./L，甘油二酯0./L，高-密度脂蛋白胆固醇1./L，低密度脂蛋白胆固醇2./L，肌酐38.1μmol/L，尿素氮2./L，同型半胱氨酸10./L。肿瘤标志物：CA72-4 58.59U/ml，CEA 44.03ng/ml，312.90U/ml。腹部和盆腔CT：肝脏多发转移性肿瘤，肝门、肠系膜区、腹膜后和盆腔多发淋巴结肿大，双肾下极转移性肿瘤，两侧腰大肌和髂腰肌转移. 既往无高血压、心脏病或脑栓塞病史。入院诊断：术后结肠癌Ⅳ期，肝转移，腹膜后、盆腔及颈部淋巴结转移，腰大肌及髂腰肌转移。/L，肌酐38.1μmol/L，尿素氮2./L，同型半胱氨酸10./L。肿瘤标志物：CA72-4 58.59U/ml，CEA 44.03ng/ml，312.90U/ml。腹部和盆腔CT：肝脏多发转移性肿瘤，肝门、肠系膜区、腹膜后和盆腔多发淋巴结肿大，双肾下极转移性肿瘤，两侧腰大肌和髂腰肌转移. 既往无高血压、心脏病或脑栓塞病史。入院诊断：术后结肠癌Ⅳ期，肝转移，腹膜后、盆腔及颈部淋巴结转移，腰大肌及髂腰肌转移。/L，肌酐38.1μmol/L，尿素氮2./L，同型半胱氨酸10./L。肿瘤标志物：CA72-4 58.59U/ml，CEA 44.03ng/ml，312.90U/ml。腹部和盆腔CT：肝脏多发转移性肿瘤，肝门、肠系膜区、腹膜后和盆腔多发淋巴结肿大，双肾下极转移性肿瘤，两侧腰大肌和髂腰肌转移. 既往无高血压、心脏病或脑栓塞病史。入院诊断：术后结肠癌Ⅳ期，肝转移，腹膜后、盆腔及颈部淋巴结转移，腰大肌及髂腰肌转移。同类型半胱氨酸10./L。肿瘤标志物：CA72-4 58.59U/ml，CEA 44.03ng/ml，312.90U/ml。腹部和盆腔CT：肝脏多发转移性肿瘤，肝门、肠系膜区、腹膜后和盆腔多发淋巴结肿大，双肾下极转移性肿瘤，两侧腰大肌和髂腰肌转移. 既往无高血压、心脏病或脑栓塞病史。入院诊断：术后结肠癌Ⅳ期，肝转移，腹膜后、盆腔及颈部淋巴结转移，腰大肌及髂腰肌转移。同类型半胱氨酸10./L。肿瘤标志物：CA72-4 58.59U/ml，CEA 44.03ng/ml，312.90U/ml。腹部和盆腔CT：肝脏多发转移性肿瘤，肝门、肠系膜区、腹膜后和盆腔多发淋巴结肿大，双肾下极转移性肿瘤，两侧腰大肌和髂腰肌转移. 既往无高血压、心脏病或脑栓塞病史。入院诊断：术后结肠癌Ⅳ期，肝转移，腹膜后、盆腔及颈部淋巴结转移，腰大肌及髂腰肌转移。肝脏多发转移性肿瘤，肝门、肠系膜区、后腹膜和盆腔多发淋巴结肿大，双肾下极转移性肿瘤，双侧腰大肌和髂腰肌转移。既往无高血压、心脏病或脑栓塞病史。入院诊断：术后结肠癌Ⅳ期，肝转移，腹膜后、盆腔及颈部淋巴结转移，腰大肌及髂腰肌转移。肝脏多发转移性肿瘤，肝门、肠系膜区、后腹膜和盆腔多发淋巴结肿大，双肾下极转移性肿瘤，双侧腰大肌和髂腰肌转移。既往无高血压、心脏病或脑栓塞病史。入院诊断：术后结肠癌Ⅳ期，肝转移，腹膜后、盆腔及颈部淋巴结转移，腰大肌及髂腰肌转移。

入院后解除化疗禁忌症，给予雷替曲塞4mg d1+贝伐珠单抗（7.5mg/kg）d13周化疗。化疗5天后，患者左前臂及左大腿局部浅静脉呈条索状红色条纹，伴有疼痛、发热，体温约38℃，查DD5.0mg/L。化疗后15天，患者出现言语不清、右肢活动不利和情绪焦虑，头部MRI检查显示左侧枕叶和右侧小脑梗死。给予阿司匹林片、阿托伐他汀钙片、低分子肝素钙、血栓通、马来酸桂哌齐特等治疗，症状好转。化疗22天后出现左下肢疼痛、轻度水肿。下肢血管B超示左下肢胭脂静脉血栓形成（3、4.5cm×0.8cm），查血DD6.7mg/L，继续使用低分子肝素钙抗凝治疗。化疗32天后，患者再次出现吞咽困难，左上肢不适。头部 MRI 显示右侧额颞叶大面积急性梗死，左侧额叶、枕叶和右小脑半球多发小急性梗死。他服用了甘油果糖、羟乙基淀粉、银杏、前列地尔和阿司匹林。患者病情未见好转，昏迷17天后死亡。查血DD6.7mg/L，继续使用低分子肝素钙抗凝治疗。化疗32天后，患者再次出现吞咽困难，左上肢不适。头部 MRI 显示右侧额颞叶大面积急性梗死，左侧额叶、枕叶和右小脑半球多发小急性梗死。他服用了甘油果糖、羟乙基淀粉、银杏、前列地尔和阿司匹林。患者病情未见好转，昏迷17天后死亡。查血DD6.7mg/L，继续使用低分子肝素钙抗凝治疗。化疗32天后，患者再次出现吞咽困难，左上肢不适。头部 MRI 显示右侧额颞叶大面积急性梗死，左侧额叶、枕叶和右小脑半球多发小急性梗死。他服用了甘油果糖、羟乙基淀粉、银杏、前列地尔和阿司匹林。患者病情未见好转，昏迷17天后死亡。头部 MRI 显示右侧额颞叶大面积急性梗死，左侧额叶、枕叶和右小脑半球多发小急性梗死。他服用了甘油果糖、羟乙基淀粉、银杏、前列地尔和阿司匹林。患者病情未见好转，昏迷17天后死亡。头部 MRI 显示右侧额颞叶大面积急性梗死，左侧额叶、枕叶和右小脑半球多发小急性梗死。他服用了甘油果糖、羟乙基淀粉、银杏、前列地尔和阿司匹林。患者病情未见好转，昏迷17天后死亡。

讨论

血管靶向药物贝伐珠单抗()是一种人源化抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体，可特异性结合VEGF，阻断其与内皮细胞表面VEGF受体2()的相互作用。) 结合抗血管生成，从而抑制肿瘤生长。与贝伐单抗相关的主要不良反应为出血、胃肠道穿孔、动脉血栓形成、蛋白尿、高血压、伤口愈合综合征和可逆性后部白质脑病综合征。本例为老年女性晚期结肠癌患者，在使用贝伐单抗联合化疗后发生致命性脑梗塞。

贝伐珠单抗引起血栓栓塞事件的原因包括： VEGF是内皮细胞最重要的增殖和保护分子。这条信号通路的抑制降低了内皮的防御和修复能力，从而使内皮表面的完整性丧失，基底膜下的胶原蛋白丢失。暴露和组织因子激活；此外，VEGF途径促进血小板抑制剂一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2））的产生。贝伐单抗抑制 VEGF 并促进血小板聚集。

临床研究结果表明，贝伐珠单抗联合化疗组3级以上急性动脉栓塞（ATE）发生率2.6%，而单独化疗组（对照组）0.@ >8%。ATE 的危险因素是患有 ATE 或超过 65 岁（P

大量文献资料显示，贝伐单抗联合化疗导致血栓事件发生率较低。该患者今年 61 岁，以前从未患过 ATE。治疗后，他出现了致命的脑梗塞和左下肢静脉血栓形成。本病发病的高危因素可能与晚期肿瘤血液高凝状态和情绪焦虑有关。而绝经后的女性可能有动脉粥样硬化。急性脑梗塞的急救措施包括：溶栓时间窗内溶栓、吸氧、抗凝、合理降压、维持脑灌注、降低颅内压预防脑疝和水肿。由于接受贝伐单抗治疗的患者出血风险增加，