非小EGFR突变在晚期中的晚期肺癌的预后突变

非小细胞肺癌 () 占所有原发性肺癌的 85%，约 20% 至 25% 存在局部晚期疾病（III 期）。同步放化疗 (cCT-RT) 仍然是体能状态良好的不可切除 III 期患者的标准治疗，但预后仍然欠佳，中位总生存期 (OS) 约为 19.6 个月 - 28.7 个月，5 年 OS 率只有 15%-32.1%。III 期试验改变了不可切除的 III 期患者的治疗模式，与安慰剂相比，在 cCT-RT 后使用 进行为期一年的巩固治疗可显着提高无进展生存期和 OS。免疫疗法的 III 期应用是可能的，但进行的靶向研究相对较少。

1.EGFR 突变

在晚期，大约 50% 的亚洲人群存在 EGFR 突变，大约 90% 的患者有外显子 19 缺失和外显子 21 突变。此类突变对 EGFR TKI 相对敏感。虽然 EGFR TKI 已成为晚期 EGFR 突变患者的标准治疗方法，但奥希替尼 III 期结果显示辅助奥希替尼显着提高了完全切除的 I-IIIA 期患者的无病生存率。

局部晚期疾病中 EGFR 突变的患病率从 10% 到 30% 不等。对于具有致癌驱动因素的不可切除的 III 期患者，放化疗的结果仍存在争议。据报道，与野生型肿瘤相比，III 期 EGFR 突变肿瘤在根治性放化疗后的中位 PFS 显着缩短（9.6 个月对 12.0 个月；更多可变 HR 2.0, 95% CI：0.9–4.2, P=0.003），尽管没有报告 OS 的差异（29. 4 vs 23.4 个月，P=0.21）。也有报道称，EGFR 突变肿瘤与野生型肿瘤相比具有更长的中位 OS，尽管差异没有统计学意义。同时，cCT-RT 后 EGFR 突变肿瘤的远处转移频率高于野生型肿瘤或具有其他致癌改变的肿瘤。脑转移更显着，3 年和 5 年累积脑转移的发生率分别为 33% 和 44%。这些数据以及来自系统评价和荟萃分析的数据表明，与野生型肿瘤相比，III 期 EGFR 突变肿瘤在 cCT-RT 上的 PFS 较短，主要是因为远处转移复发，尤其是脑转移，无论更好的局部控制。基于 EGFR TKI 在转移性环境中的疗效和早期 EGFR 突变，尤其是奥希替尼，开始测试在不可切除的 III 期 EGFR 突变中的 EGFR TKI 疗效。

一项回顾性研究评估了 EGFR TKIs (n=177)) 是否可以替代 cCT-RT (n=22)) 用于 III 期 EGFR 突变患者。该研究未发现 OS (HR 0.71, 95% CI: 0.34–1.47） 或肺癌特异性存活率 (HR 0.65, 95% CI: 0. 31–1.35），导致 5 年 OS 分别为 30% 和 25%。有限的患者数量和该分析的回顾性并未得出明确的结论：单独使用 EGFR TKI 代替 cCT-RT 是否是不可切除的 III 期 EGFR 突变的治疗选择。

表 1 EGFR TKI 在局部晚期疾病中的临床试验

筛选了随机 II 期（252 名患者），招募了 41 名不可切除的 EGFR 突变 III 期患者，他们被随机分配接受厄洛替尼治疗 2 年加放疗或 cCT-RT。与 cCT-RT 组相比，厄洛替尼组的 PFS 显着改善（27.9 个月 vs.6.4 个月，HR 0.053，95% CI：0.@ >006-0.463, P

已在 II 期试验中评估了将 EGFR TKI 添加到放化疗策略中，但这些试验中的大多数都包括野生型或未知 EGFR 状态的患者。该试验在 63 名不可切除的 III 期患者中评估了在序贯或 cCT-RT 中添加吉非替尼。在这项试验中，所有患者接受了 2 个周期的诱导化疗加吉非替尼，随后对体能状态较差的患者进行放疗加吉非替尼，或对高危患者进行 cCT-RT 加吉非替尼。非替尼。尽管毒性没有增加，但与历史数据（低风险组和高风险组分别为 19 个月和 13 个月）相比，中位 OS 数据非常令人失望。与野生型肿瘤相比，13 例 EGFR 突变肿瘤的 PFS (P=0.87) 或 OS (P=0.88)) 没有差异。在另一项 II 期试验中报道了类似的结果，该试验评估了厄洛替尼加放疗对低危 III 期非小细胞肺癌（PFS：11 个月，OS：17 个月）患者进行 2 个周期的诱导化疗后的疗效。然而，在该试验中未发现有 EGFR 突变的患者。相比之下，两项 II 期试验报告了在诱导化疗后使用吉非替尼和同步胸部放射或厄洛替尼。来自 Niga cCT-RT 的有希望的生存数据实现了约 65% 的 2 年 OS 率。

这些发现可能表明在这种情况下使用 EGFR TKI 可以提高生存率，尽管这种突变不是强制性的，而且之前的研究仅包括 5 名 EGFR 突变的患者，这限制了这部分肺腺癌的潜在结论。在 12 名具有不可切除 EGFR 突变的 III 期患者中，厄洛替尼诱导治疗继以 cCT-RT 加厄洛替尼（N=7) 或 cCT-RT（N=5) 两者）没有报告 OS 差异（3< @9.3 对 31.2 个月，P=0.442） 或 PFS（11.6 对 8.1 个月，P=< @0.134）. 尽管 EGFR 突变肿瘤的 OS 比野生型 EGFR 肿瘤更好（74.8 vs. 25.@ >3 个月，P=0.@ >034）可能与后续EGFR TKI治疗进展有关，

最后，两项 2 期试验评估了 cCT-RT 前 EGFR 突变 III 期肿瘤中 EGFR TKI 的诱导，吉非替尼和 RTOG 3106 的组间研究 () 以及仅在 cCT-RT 或 CT-RT 后使用厄洛替尼的诱导。后来的试验因缺乏应计而终止。

在 III 期 SWOG 试验中评估了在未选择人群中使用 EGFR TKI 的维持策略 (43)。在三个周期的铂类和依托泊苷 cCT-RT 和三个周期的多西他赛巩固治疗后没有进展的患者被随机分配接受吉非替尼或安慰剂的维持治疗 5 年。该研究提前终止，因为在中位随访 27 个月后，吉非替尼的中位 OS 为 23 个月，而安慰剂组为 35 个月（P=0.013） 生存率下降的主要原因是疾病进展而不是治疗毒性，因为毒性死亡率与安慰剂没有差异（2% vs. 0%）。值得注意的是，该试验并未根据 EGFR 突变状态选择患者。

尽管 EGFR TKI 对 III 期 EGFR 突变患者的疗效数据有限，但有证据表明，与 EGFR 野生型疾病患者相比，这些患者在铂类 CRT 后的远处控制效果更好，尤其是在中枢神经系统中。中枢神经系统）。控制不佳，突出了对具有这些疾病特征的患者进行靶向治疗的必要性。3期临床试验（）目前正在招募不可切除的EGFR突变III期患者，以探索奥希替尼与安慰剂相比的疗效和安全性（2：1)直到同时或顺序释放）。化疗后无进展患者的进展作为维持治疗。根据盲法独立中央审查 (BICR)，主要终点是每 1.1 的 PFS；次要终点包括 CNS PFS，

此外，一种新的第三代 EGFR TKI 正在 II 期试验中与胸部放射治疗联合用于具有激活 EGFR 突变的 III 期非小细胞肺癌。主要终点是放疗后 6 个月内 3 级或更高级别放射性肺炎 ( ) 的发生率。同样，第一代 EGFR TKI 埃克替尼正在同一患者群体中进行单臂 II 期试验，作为 cCT-RT 后的序贯或维持治疗 (6)。主要终点是 OS。此外，一项针对中国 III 期和 EGFR 突变患者的回顾性研究正在评估这种情况下的最佳治疗方案：放化疗、放化疗加 EGFR TKI 或单独使用 EGFR TKI。该试验的结果可能有助于阐明 EGFR TKI 在当地高级环境中的作用

2.ALK 重排

在局部晚期，ALK 重排发生率为 2% 至 8%。与野生型患者相比，ALK 阳性肿瘤在放化疗后的 PFS 更差（6 个月 vs 12 个月，HR 2.8，95% CI：1.5-5，P=0.00 3）.基于ALK TKIs在转移性疾病中的疗效，有望探索该类药物在局部晚期环境中的作用。目前，只有RTOG 3106()随机III期ALK阳性患者接受了克唑替尼3 个月后进行 cCT-RT 或单独 cCT-RT。试验因结果不佳而终止。

总之，目前的证据不支持在第三阶段使用 TKI。然而，放化疗对这些肿瘤 (EGFR/ALK) 的有限疗效和远处转移的风险支持进一步探索 TKI 的疗效。驱动基因阳性的 III 期患者的最佳策略值得进一步评估。