BTC诊治棘手，靶向治疗异军突起目前晚期BTC的一线标准治疗方案

BTC诊治难，靶向治疗兴起

目前晚期 BTC 的标准一线治疗是顺铂联合吉西他滨（GC），但生存获益有限，中位总生存期（mOS）不到 1 年（ABC-02 研究）[1 ]，并且对于进展后的患者没有标准的治疗方案，胆道肿瘤领域面临着未被满足的临床治疗需求。近年来，随着新理论、新技术、新方法、新热点的不断涌现，胆道肿瘤逐渐被攻克，其中靶向药物尤为突出。目前胆道肿瘤靶向药物的开发主要包括精准靶点和多靶点抑制剂两大类。在精准靶点方面，正在大力开展FGFR突变、IDH突变、HER2、DDR等通路的靶向治疗研究；同时，多靶点抑制剂作用于多种信号通路，这些信号通路也存在于胆道肿瘤中。治疗潜力巨大。相信随着基础研究和临床试验的进展，将会给BTC的治疗带来更多新的突破。 （图片1）

图1、BTC精准治疗靶点及主要建议

精准目标，一一击破

1、BRAF

BRAF在多种恶性肿瘤中高表达，参与调节细胞内的多种生物学活性。目前，BRAF突变仅占整个BTC人群的3%，具有这种突变的患者预后相对较差。 2020年发表的II期研究显示，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼治疗BRAF突变晚期BTC的有效率达47%，OS为14个月。这一优异的效果也使得该方案被《2021年CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》推荐为二线治疗方案（II级推荐）。

2、FGFR

在胆道肿瘤中，成纤维细胞生长因子 (FGFR) 融合突变常常导致 FGF/FGFR 信号通路的异常激活。 FGFR目前是BTC领域的“明星靶子”，其突变率在10%到15%之间。目前，有许多FGFR抑制剂正在探索BTC治疗领域。 -202研究结果[2]，选择性FGFR抑制剂培米替尼()在胆管癌患者二线治疗中达到37%的客观缓解率(ORR)，PFS和OS均7.0，分别。月和 17.5 个月。 FGFR抑制剂二线治疗的成功，为BTC一线治疗奠定了基础。目前，许多研究都在探索FGFR抑制剂联合化疗在一线治疗中的作用。

3、IDH

异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/IDH2）基因参与编码代谢酶的基因在肝内胆管癌中的错义突变率较高。据统计，IDH突变在肝内胆管癌的发病率约为13%.高突变频率促使BTC领域对IDH抑制剂的深入研究，但IDH抑制剂并未达到预期的疗效和安全性。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上报告的研究结果) 年会显示 [3] IDH1 抑制剂组的中位 OS 为 10.3 个月（安慰剂组 7.5 个月），没有达到顺序。不良反应的高发生率也值得关注。

4、HER-2

HER2是表皮生长因子受体家族的成员，在调节细胞生长和分化中起重要作用。它是BTC领域的潜在治疗靶点。 ，一种抗 HER2 抑制剂，治疗 HER-2 阳性 BTC [4] 的 ORR 为 40%，显示出令人兴奋的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。除了单克隆抗体，针对 HER-2 的酪氨酸激酶抑制剂和抗体药物偶联物的相关试验也在进行中。 IIA 期研究 [4] 表明，帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗在 HER2 过表达和突变的患者中实现了 37.5% 和 33.3% 的 ORR，中位 PFS 为 4.@ >2 个月和 2.8 个月。

多靶点抑制剂：全面覆盖，更多益处

由于人群有限、精准靶点可及性低，而靶向血管生成是BTC靶向治疗的重要靶点，目前多靶点抑制剂在BTC临床治疗中发挥着重要作用。 2019年，瑞戈非尼单药治疗吉西他滨+铂类进展后的BTC II期研究结果为胆道肿瘤的治疗带来了新鲜血液。研究表明，瑞戈非尼单药治疗组的中位 PFS 为 3.0 个月，中位 OS 为 5.3 个月[5]。根据本研究结果，多靶点抑制剂进入指南并被推荐为BTC二线治疗的专家。

同样，国产创新药索凡替尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），今年在BTC领域也表现不俗。索凡替尼具有独特的抗血管生成和促进免疫反应双重作用机制，可同时靶向血管内皮生长因子受体()-1/2/3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)-1和集落刺激因子 1 受体 (CSF-1R)。它通过抑制肿瘤血管生成的形成来抑制肿瘤生长，而索凡替尼还可以通过抑制CSF-1R来调节肿瘤免疫系统。在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上[6]，公布了索凡替尼作为晚期胆道肿瘤二线治疗的II期临床研究结果，16周无进展生存期（ PFS%) 率为 46.33%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 3.7 个月，中位总生存期 (mOS) 为 6.9 个月，疗效良好和安全性有关的研究已经发表在期刊上。 （图2-3）

图2-3、索凡替尼二线治疗胆道癌的II期临床研究

近年来，随着靶向药物的出现，联合免疫疗法在BTC治疗中的应用报道频频，这也为胆道肿瘤的治疗带来了新的启示。 2021年，在一项乐伐替尼联合派姆单抗二线治疗胆管癌的II期研究中，ORR达到10%，中位OS​​为8.6个月[7]。在另一项化疗 + 特瑞普利单抗 + 乐伐替尼的研究中，ORR 高达 80%。可见，靶向治疗联合免疫治疗，甚至与化疗叠加，是未来BTC治疗的重要探索方向。

刚刚介绍的索凡替尼，由于其抗血管生成+抗肿瘤相关巨噬细胞（TAM）细胞联合免疫治疗的协同作用，与免疫检查点药物联合存在“1+1+1>>3”叠加索凡替尼也在靶向免疫联合治疗方向进行探索，一是索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的I期研究取得突破性成果，DCR为79. 3%，ORR达到34.@>5%，本组DCR达到100%，ORR达到63.6%[8]，反映索凡替尼联合免疫治疗靶向多种肿瘤类型或具有一定疗效其次，索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的II期临床研究也在进行中，包括晚期胆道癌患者，这将验证索凡替尼联合免疫在胆道领域的应用价值。 y 道肿瘤，期待未来索凡替尼在胆道领域取得更大的突破，为胆道肿瘤患者带来更多的福祉。 （图4）

图4、索凡替尼联合免疫治疗的研究总结

仰望星空，卓尔不群

胆道肿瘤恶性程度高，难以治疗。目前，靶向治疗和免疫治疗方兴未艾。未来的主要应用方向是：个性化、精准化、集成化。希望通过进一步的临床实践，丰富对该病的认知，提高治疗效果，完善临床指南，为广大BTC患者带来生存获益。

参考资料：

[1] 等人。加上 - (ROAR): a 2, open-, -arm, .这 。 17、2020.

[2] XZ、M、MJ 等人。来自 , a , III, , - of (IVO) (PBO) in (pts) with (CCA) and an 1 (IDH1) . 2021 ASCO GI,.

[3]（HER2- (GEA) 中的 ZW25)：来自 I . 164

[4]约翰 D. 等人。 for on of : From , an Open-, IIa 。的 。 201 年 1 月8.

[5] A,,VAN DEN M,et.al.和 - 代表 / : ,a , -, II .Ann ,2020,-7534 (20):-2.

[6]2021 年 ASCO

[7]Lwin Z、-Roca C、-E 等。 LEAP-005: II of (len) plus () in (pts) with [J]. 2020 年 31 月 31 日：。

[8]卢敏，曹钰，龚杰，等。 : AI of plus in with [C] // : AACR 2020; 2020 年 2 月 27 日至 28 日和 2020 年 6 月 22 日至 24 日； , 宾夕法尼亚州。 202 0.