非小细胞肺癌的靶向药如何排兵布阵才能实现最佳生存获益？

随着靶向药物吉非替尼的问世，分子靶向治疗成为非小细胞肺癌最重要的治疗方法之一，改变了非小细胞肺癌基因突变的治疗格局。

与以往传统的放化疗相比，分子靶向治疗能够准确作用于肿瘤组织，减少对正常组织的损伤，不良反应少，可以显着改善患者的预后，延长患者的生存期。

临床上用于非小细胞肺癌的靶向治疗主要分为三类：

EGFR突变酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）

ALK 阳性小分子激酶抑制剂 (ALK-TKI)

抗血管内皮生长因子 (- TKI) 的单克隆抗体

其中，EGFR-TKI是治疗肺癌应用最广泛的靶向药物，因为我国约30%-40%的非小细胞肺癌患者携带EGFR基因突变。

那么EGFR-TKI药物有哪些？这些药物如何排列才能获得最佳的生存获益？

来听听咸宁市中心医院肿瘤科韩琦医生怎么说。（PS：文末有EGFR-TKI药物免费用药机会~）

1、EGFR-TKI 药物有哪些？

EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者有三代靶向药物可供选择：

01第一代药物

目前市场上有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼（国产）。

第一代EGFR-TKI可以同时抑制突变型EGFR和野生型EGFR，但这种抑制作用是可逆的，因为这些药物与靶点的结合不强，结合一段时间后会分离。，第一代EGFR-TKI被称为可逆靶向药物。

随着用药时间的增加，日益突出的耐药性已成为一个无法回避的问题，其中最常见的是EGFR突变引起的耐药性，从而导致了第二代EGFR-TKI的诞生。

02二代药

达克替尼和阿法替尼目前已上市。

与第一代EGFR-TKI不同，第二代EGFR-TKI是一种不可逆的靶向药物。一旦与目标结合，就会永久锁定目标，防止其“作恶”。

此外，第二代EGFR-TKI的靶点范围更广。除了非选择性抑制EGFR靶点外，它还可以抑制EGFR所在的ErbB受体家族中其他类型的受体。

遗憾的是，第二代EGFR-TKI未能克服耐药问题。许多患者在接受第二代EGFR-TKI治疗后再次出现进展，第三代EGFR-TKI应运而生。

03 第三代药物

奥希替尼和阿美替尼（国产）目前已上市。

第三代EGFR-TKI也是一种不可逆的靶向药物。与第一代和第二代EGFR-TKI不同，它只能抑制突变型EGFR，尤其是突变型。

那么面对这么多靶向药物，EGFR阳性患者应该如何选择一线治疗方案，先用一代药还是直接用三代药？我们接着往下看。

EGFR-TKI 如何在地层中活得更久？

在选择EGFR-TKI药物时，医生会以PFS（ Free ）、OS（ ）、大脑通路、可及性和副作用作为主要考虑因素。我们先来看看第一代。第二代和第三代EGFR-TKI在这些方面表现如何？（无进展生存期）与LUX-Lung等多项临床试验相比，显示与第一代和第二代EGFR-TKI药物相比，第三代EGFR-TKI可以使患者的PFS翻倍。

使用第一代药物后，患者产生耐药性的中位时间平均为10至12个月。其中，厄洛替尼的耐药时间约为10.4～13.7个月，而吉非替尼的耐药时间比吉非替尼短，仅为8～10.9个月。

与第一代药物相比，接受第二代药物治疗的患者中位耐药时间没有明显改善。例如，阿法替尼的耐药时间仅为12.8～13.7个月，而达克替尼的最高耐药时间仅为14.7个月。

好消息是第三代EGFR-TKI可以使患者的PFS翻倍。在一系列研究中，奥希替尼的一线耐药时间可达18.9个月，几乎是吉非替尼耐药时间的两倍。

AURA系列研究结果显示，一线使用奥希替尼后，患者出现耐药的中位时间可达22.1个月，基本是双数据。

显然，在无进展生存期方面，第三代药物比第一代和第二代药物更具优势。

那么一、二代药谁的性能更好呢？

LUX 研究的结果表明，与吉非替尼相比，阿法替尼的一线使用具有可比的生存获益。

02OS（总生存期）对比

在OS方面，二代药和三代药没有显着差异，可以使患者更多受益。

其他研究结果显示，在第一代药物中，厄洛替尼的OS为21.6~26.3个月，而吉非替尼似乎稍长，在20.1～30. 9 个月。

LUX-Lung系列研究结果显示，二代药阿法替尼的OS为23~28.2个月，不再有一代药吉非替尼的OS。达可替尼的表现优于阿法替尼，患者的OS为34.1个月。

第三代药物奥希替尼的OS已经超过3年。2020年欧洲肿瘤学会年会（ESMO）公布的研究数据显示，一线使用奥希替尼的患者可达到近39个月的OS，创下单药OS的新纪录。

总而言之，在OS方面，三代药相比一、二代药物优势明显，一、二代药物的差异不是很明显。

研究结果表明，达克替尼的生存时间为34.1个月非常好的数据，而吉非替尼的生存时间为26.8个月。

03脑能力对比

药物入脑能力是指药物通过血脑屏障进入脑组织的能力。一般来说，药物进入大脑的能力越好，患者发生脑转移的概率就越低。

与第一代和第二代药物相比，第三代药物对EGFR阳性患者的一线治疗具有良好的CNS（中枢神经系统）疗效，可以降低患者CNS进展的风险。

来自临床研究的相关数据表明，无论是来自6个月的数据还是12个月的数据，奥希替尼都有更好的入脑能力。

04可达性比较

因为奥希替尼的价格比较高，而且目前不在医保范围内，所以很多患者会更愿意选择第一代或第二代药物，出现耐药后再选择第三代药物治疗，这样也可以使患者生存受益，但遗憾的是，并非所有患者都能在二线使用奥希替尼。

统计显示，经过一代或二代药物治疗后，约有70%～80%的EGFR阳性患者可以接受二线治疗，而在这些人群中，只有发生突变的患者才能接受奥希替尼治疗。因此，实际上只有不到四分之一的患者有机会接受奥希替尼治疗。

那么在一代药和二代药耐药后，谁更有可能接受奥希替尼治疗呢？

临床研究数据显示，二代药达克替尼治疗耐药后，接受三代药治疗的几率仅为9.7%，而一代药已达到11. 1%。

因此，与二代药物相比，一代药物接受奥希替尼二线治疗的机会更大。

05副作用对比

靶向药物在发挥治疗作用的同时，也会给肺癌患者带来一定的不良反应，如腹泻、皮疹、口腔炎、甲沟炎、肝损害等，这些不良反应发生的概率和严重程度会因患者的不同而有所不同。药物。

一般来说，医生更关心严重的不良反应，即3级及以上的不良反应。

那么第三代EGFR-TKI在这方面表现如何呢？让我们来看看 LUX-Lung 等临床研究的结果。

从腹泻、皮疹、口腔炎、甲沟炎等副作用的发生率来看，第一代和第三代药物远低于第二代药物。LUX-临床结果显示，第一代药物吉非替尼发生腹泻的概率为1.3%，第二代药物阿法替尼发生腹泻的概率为13.@ >1%，而研究结果表明，第三代药物奥希替尼的发生概率仅为2%。

但是，第一代药物也有它的缺点，就是对肝功能的损害更大。LUX-和两项研究的结果表明，在接受第一代药物吉非替尼治疗的患者中，10.7%和12%的患者会出现转氨酶升高超过三级，而第二代药物对患者肝功能的损害较小。

此外，与二代药相比，一代、三代药调整剂量的概率要低得多。像吉非替尼，概率只有1.9%和8%，三代药3.4@>4%，二代药概率超过40%。

有的患者可能会问，为什么要强调剂量调整的问题？这是因为药物的减少意味着药效会减弱。因此，医生也会关注剂量调整的指标。

因此，在安全性方面，第一代和第三代药物明显优于第二代药物。这也是二代药在临床上逐渐减弱的原因。

一般来说，使用一线三代药物的患者总生存期和耐药性更长，出现不良反应和脑转移进展的概率更低。

因此，许多国际主流治疗指南都将奥希替尼作为首选的一线药物。

如果您因经济条件或其他原因不得不使用一代或二代药物作为一线治疗，建议您首选一代药物。因为这类药物具有与二代药物相同的生存获益，但其安全性和可及性相对较高。

EGFR-TKI 免费用药机会

目前，国内正在开展两项EGFR-TKI药物的临床研究。如果您符合条件，则可以免费使用 PD-L1 或 MET 抑制剂。小饶看看有没有适合你的~项目1、招募非鳞状非小细胞肺癌患者本研究将评估贝伐单抗的联合用药，研究者将选择紫杉醇或培美曲塞加卡铂和安慰剂联合贝伐单抗、紫杉醇或培美曲塞和卡铂。未接受化疗的 IV 期非鳞状患者（ITT 人群）的疗效、安全性和药代动力学。

主要参与标准：

· 1. 签署知情同意书时患者年龄≥18岁；

·2.根据美国癌症分期联合委员会第8版手册，组织学或细胞学检查证实IV期非鳞状（非鳞状非小细胞肺癌）肿瘤患者具有敏感的EGFR突变或 ALK 基因重排，过去靶向治疗失败；

· 3.东方癌症合作组织的体能评分0或1。

ECOG≤1。

3.9@>项目招募c-Met+非小细胞肺癌患者

（ABBV-399） 用于治疗经治疗的 c-Met+ 非小细胞肺癌受试者）的 2 期开放安全性和有效性研究目前正在进行中。

本研究已获得国家食品药品监督管理总局和参与医院伦理委员会的批准。

主要参与标准：

· 1.签署ICF时年满18岁；

· 2. 经组织学或细胞学诊断的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；

· 3. 已确认没有以EGFR、ALK或ROS1靶向治疗为主要治疗的适应症；

· 4. 同意提供存档或新鲜的肿瘤组织；

· 3.4@>基于1.1的标准，具有可测量的病灶；

· 6. 身体状况良好，至少能自由走动，从事轻或坐的工作（ECOG≤1）.

ECOG≤1。

以上两个项目，大家可以根据自己的分类选择报名！