EGFR突变肺癌患者，三代TKI能否在20ins突变患者

在EGFR突变肺癌患者中，外显子20插入突变，简称EGFR，占EGFR突变的4%-12%，在非吸烟者中更为常见。已知的EGFR突变有30多种。研究表明，EGFR突变可与外显子19缺失和外显子21点突变共存，或与其他基因如TP53、、NKX2-1、RB1等突变共存。目前市场上的第一代和第二代EGFR-TKI疗效非常有限。幸运的是，第三代TKI奥希替尼（）最近打破了困境。中国张丽教授团队先后报告了两种治疗方法的研究成果。让我们来了解一下。

多项研究证实奥希替尼可攻克问题

EGFR 20 ins患者的治疗需求

EGFR 20 ins 患者对第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗不敏感已被多项临床研究证实。在一项临床研究中，11 名 EGFR 肺癌患者接受了厄洛替尼治疗。只有 3 名患者达到部分缓解（PR），肿瘤进展时间（TTP）仅为 3 个月。此外，对 LUX-Lung 2、 LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 的上市后综合分析表明，与其他突变患者相比，EGFR 20 ins 患者从阿法替尼治疗中获得的获益最少，没有中位数进展 生存期（PFS）和总生存期（OS）分别仅为2.7个月和9.2个月，是所有EGFR突变患者中最短的。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南还指出：

第三代EGFR-TKI奥希替尼的问世，解决了第一、二代TKI面临耐药的尴尬局面。研究先后揭示了奥希替尼带来的更明显的 PFS 和 OS 益处，并牢固确立了其存在。EGFR突变阳性患者的一线治疗现状。那么，第三代TKI能否再次为EGFR 20 ins突变患者书写传奇？

虽然EGFR 20 ins突变患者比例不高，但就中国乃至全球肺癌患者基数而言，仍是一个不容忽视的庞大群体。如果能找到有效的治疗方案，无疑将大大促进肺癌患者的整体生存。

中国研究证实第三代TKI奥希替尼可有效治疗EGFR突变！

幸运的是，体外研究表明，奥希替尼对EGFR 20 ins的部分突变有效。这一发现无疑给临床医生带来了极大的鼓舞。BMC中山大学癌症防治中心张丽教授团队近期发表的一项临床研究证实了奥希替尼对6例EGFR 20 ins晚期肺腺癌患者的治疗价值。

本组病例以老年女性为主，其中4例有肺和胸膜转移，另外2例分别有脑转移和骨转移。奥希替尼治疗方案包括2例一线治疗和4例≥2线治疗（其中2例患者在奥希替尼治疗前接受了其他EGFR-TKI治疗）。中位随访6. 2个月后，4例达到部分缓解（PR），2例病情稳定（SD），疾病控制率为100%。中位PFS为6.2个月（4.9~14.6个月），在数值上高于第一代TKI和第二代TKI阿法替尼。奥希替尼在本组患者中安全性较好，未发生≥3级不良事件（AE）。

本研究结果不仅为EGFR 20 ins患者提供了治疗选择，更重要的是，该研究还发现，由于亚洲人EGFR突变比例较高，中国人群中EGFR 20插入突变比例为3%至 4%（西方人报告为 12%），但东西方人群占非小细胞肺癌患者总数的 2% 至 3%，并无差异。这表明在东方人群中获得的研究数据也有望扩大和使西方患者受益。

然而，上述病例在体外多为奥希替尼单药敏感突变类型，而EGFR 20 ins则有超过30种突变类型。体外研究发现，不同的突变类型对奥希替尼的敏感性不同，对单药不敏感。我们将如何选择EGFR 20 ins的患者？

奥希替尼再努力！双EGFR靶向药物治疗，国内外新进展带来曙光

体外和动物实验再次为我们的问题提供了线索。一项利用体外细胞学实验和荷瘤小鼠体内实验的研究发现，EGFR单克隆抗体西妥昔单抗与阿法替尼或奥希替尼联合使用可以抑制携带EGFR 部分突变的细胞或细胞。移植瘤的生长促进了癌细胞的凋亡。另一项研究通过PDX模型发现，携带EGFR 20 ins(>)+EGFR扩增的PDX小鼠的肿瘤对奥希替尼联合西妥昔单抗治疗有反应，肿瘤生长受到抑制。

芬兰的一项研究尝试将阿法替尼联合西妥昔单抗应用于4名临床患者，发现3例出现治疗反应。临床初步显示阿法替尼联合西妥昔单抗疗效更佳，但毒性较高，2例患者因毒性而减量。

那么，奥希替尼联合EGFR单抗呢？中国中山大学癌症中心的一个案例研究很高兴地发现，奥希替尼联合西妥昔单抗是有效的，毒性是可以忍受的！

本病例发表于 (IF:12.460)。患者为 50 岁中国男性，不吸烟，肺癌多转移（肝、骨、肾、肾上腺），病理诊断为肺腺癌，基因检测为EGFR 20 ins（SVD），确诊后先给予6个周期的标准化疗（培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗），随后培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗（2月起） 9th, 2018)；治疗开始时获得PR，但最终疾病进展，此时患者PS为2，不建议继续化疗。

受上述基础研究启发，中山大学癌症中心方文峰教授自2018年11月14日起给予奥希替尼80mg/d+西妥昔单抗 q2w。治疗第一、二个月的CT检查显示，病灶（原发+转移）轻微缩小，患者一般情况有所改善。疗效评价为SD。安全性评价为可耐受（可见II级皮疹等）。此后，奥希替尼增加了/d，患者没有不适的主诉。联合治疗5个月后，CT显示左下叶病灶明显缩小，评价为PR。目前，患者仍在继续联合方案治疗，PFS超过9个月。

这是全球首次报道第三代TKI奥希替尼联合西妥昔单抗对EGFR 20 ins患者有效，提示大剂量奥希替尼可能成为耐受良好患者的治疗选择。当然，这一结果仍有待大规模临床试验验证，但无疑为EGFR 20 ins患者的治疗提供了一个具有巨大潜力的新方向。

奥希替尼获中国一线批复，打破TKI近30年无法带来生存获益的魔咒！

今年8月29日，奥希替尼获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于EGFR突变（/）阳性局部晚期或转移患者的一线治疗。该批准基于奥希替尼与一线 TKI 一线治疗的研究，奥希替尼以 18.9 个月的 PFS（10.2 个月）击败第一代 TKI。同时，这也意味着，唯一能够真正延长30年生存期的EGFR靶向药物，可以造福国内患者。你为什么这么说？

尽管EGFR-TKI靶向药物数量众多，且高效低毒，但无论是一代TKI还是二代TKI，与化疗相比都未能带来真正的OS获益。直到今年8月9日，阿斯利康宣布该研究取得了OS阳性结果。至此，美国FDA批准的首个与第一代EGFR-TKI相比可显着延长OS的EGFR-TKI诞生了！具体数据将在今年的ESMO大会上公布。目前，奥希替尼也是许多国际指南（NCCN指南、ESMO指南、泛亚ESMO指南和日本肺癌指南等）中EGFR敏感突变一线治疗的一线推荐药物。

总结

除了在一线取得骄人的生存获益外，奥希替尼还具有治疗性、突变罕见、脑穿透性强、低毒、高效等特点。该药已在国内获批用于EGFR敏感突变的一线和肺癌后线阳性，希望能给国内EGFR突变患者带来福音。

原始来源：

方伟，等。EGFR 外显子 20 和非细胞肺中的 .BMC。2019 年 6 月 17;19(1):595.

Fang W et al.A with EGFR Exon 20-Non-Cell Lung to plus .J. 2019 年 9 月；14(9):e201-e202.