信迪利首个免疫疗法联合抗血管生成药物治疗程序性死亡因子配体1

2022年2月22日，福建省肿瘤医院徐勤教授及其团队共同完成的一项多中心、单臂、前瞻性II期临床研究结果发表在世界顶级肿瘤学杂志（简称JCO，影响因子44.于@>5）发布，据悉这是首次免疫疗法联合抗血管生成药物治疗程序性死亡配体1（PD-L1）阳性宫颈癌患者。本研究结果的成功发表，为复发/转移性宫颈癌（R/MCA）的治疗提供了新思路，也为宫颈癌患者带来了新的治疗机遇。

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由于目前程序性死亡配体1（PD-L1）阳性的晚期宫颈癌（CA）尚未探索免疫治疗和抗血管生成联合治疗。因此，本研究探索了信迪利单抗联合抗血管生成治疗。 . 作为 PD-L1 阳性复发性或转移性 (R/M) CA 的二线或以上治疗的疗效和安全性。

该研究纳入了PD-L1阳性（联合阳性评分≥1）R/M CA，在至少一种既往全身化疗方案后进展或不能耐受化疗的患者，共入组42例患者。结果显示主要研究终点ORR为54.8%，39例疗效可评价患者中，ORR为59.0%；疾病控制率为94.9 %. 次要终点是中位 PFS 为 9.4 个月，中位总生存期尚未达到。

此外，85.8% 的患者发生了与治疗相关的不良事件。最常见的治疗相关不良事件是甲状腺功能减退、天冬氨酸氨基转移酶水平升高和高血压。

探索性生物标志物分析表明，具有 PI3K-AKT 信号或改变的患者具有更高的 ORR，而具有 JAK2 改变的患者的 PFS 显着缩短。

本研究提示信迪利单抗联合安罗替尼二线及以上治疗对既往化疗失败的晚期CA患者有效且安全。

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背景

宫颈癌（ ，CA ）在全球发病率和癌症相关死亡率中排名第四，是我国女性第二常见的恶性肿瘤。尽管接受了最好的可用治疗方案，但复发性或转移性 (R/M) CA 患者的预后较差，5 年生存率为 17%。目前，铂类化疗加抗血管生成治疗是 R/MCA 的标准一线治疗；然而，在铂类化疗耐药的情况下，未经标准治疗的晚期CA患者在二线及以上治疗中预后仍然较差，迫切需要新的治疗方案。

-028 和 -158 研究已经确定了 在 R/MCA 化疗后疾病进展的疗效和安全性。在 -158 研究中，在至少一线标准治疗失败的晚期 CA 患者中，派姆单抗单药治疗的客观缓解率 (ORR) 为 14.3%；然而，只有 PD-L1 阳性患者对派姆单抗有反应。尽管 PD-L1 在 34.4%~96% 的 CA 组织中表达，但这些试验表明只有一小部分 PD-L1 阳性患者受益于 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗，结果强调了临床需要更有效的 PD-1/PD-L1 抑制剂和/或结合多种抗肿瘤机制的新型有效治疗方法。在 GOG 240 试验中，在化疗方案中加入贝伐单抗可显着改善一线晚期 CA 患者的总生存期 (OS) 和 ORR，证明抗血管生成治疗对晚期 CA 的益处。此外，免疫治疗药物和抗血管生成抑制剂的联合治疗在几种癌症类型中表现出协同抗肿瘤作用，为探索免疫治疗联合抗血管生成药物治疗晚期CA铺平了道路。

目前，联合免疫治疗和抗血管生成治疗尚未单独在 PD-L1 阳性晚期 CA 中进行研究。 是一种选择性抗 PD-1 单克隆抗体，可与 PD-1 受体结合并阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 的相互作用。安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对肿瘤血管生成和肿瘤生长具有广泛的抑制作用。尽管它们在其他肿瘤类型中具有抗肿瘤活性，但它们都没有在 CA 中进行过研究。本次II期试验探讨了信迪利单抗联合安罗替尼作为二线及以上治疗PD-L1阳性R/M CA的疗效和安全性，以及信迪利单抗联合肿瘤突变负荷（TMB）的疗效和安全性。 , 和 PD-L1 表达。

方法

这项多中心、开放标签、单臂、II 期试验采用两阶段优化设计，入组经病理证实的 PD-L1 阳性（联合阳性评分 [CPS] ≥1）R/M CA 成年患者（年龄 18-75 岁）。至少接受过一线全身治疗或不能耐受化疗的患者有资格参加研究。根据 v1.1，患者必须至少有一个可测量的病灶器官功能良好（包括血红蛋白≥9 g/dL），东部肿瘤协作组体能状态评分0或1分。接受过安罗替尼治疗或其他抗PD-1抗体或其他靶向PD-1/PD-治疗的患者L1 被排除在外。

患者静脉注射信迪利单抗 200 mg，每 3 周一次；在第 1-14 天口服安罗替尼 10 mg。治疗持续到疾病进展（PD）、治疗不耐受或死亡、退出或开始新的抗肿瘤治疗。经历了导致一种药物延迟或停药的无法忍受的不良事件 (AE) 的患者继续接受另一种研究药物。

结果

2019 年 12 月至 2020 年 12 月期间，筛查了 51 名患者，其中 42 人入组并接受了研究治疗（意向治疗人群和安全人群）。所有患者均出现疾病复发，只有一名患者不能耐受化疗。所有患者之前均接受过铂类药物治疗，25 名（59.5%）患者在入组前接受过 2 或 3 种化疗方案。此外，35 名（83.3%）患者患有鳞状细胞癌（SCC），39 名（92.9%）患者接受了放射治疗。此外，30例（71.4%）患者发生远处转移，其中13例（31.0%）肝转移。最后，共有 39 名患者被纳入疗效可评估人群。

数据截止日期为2021年7月13日，中位随访时间为10.9（范围：0.03-19.2）个月。中位治疗持续时间为 7.0（范围：0.03-17.7）月。在数据截止时，12 例（23.8%）患者仍在接受治疗，30 例（71.4%）患者停止治疗，其中 16 例（38.1%）患者因 PD，3 例（7.1%）患者因AE。

当 I 期达到最低入组目标时，9 名患者达到 PR，研究队列扩大。在意向治疗人群中，2 (4.8%) 名患者达到 CR，21 名 (50%) 患者达到 PR；确认的 ORR 为 54.8% (95% CI 38.7-70.2）。中位响应时间为 1.7 个月 (95% CI 1.4-2.8；图 1A). 14 (33.3%) 名患者有 SD，DCR 为 88.1% (95% CI 7 4.4-96.0）@ >。截止数据时，21 名 (50.0%) 名患者发展为 PD 或死亡。中位 PFS 为 9.4 个月(95% CI 8.0-1< @4.6），6 个月 PFS 率为 73.1% (95% CI 60.1-8 8.9；图 1C)。中等。未达到位 OS（95%CI 12.3 未达到），12 个月 OS 率 7<

在可评估疗效的患者中，ORR 为 59.0%（95% CI 42.1-74.4），DCR 为 94.9 % （95% CI 82.7-99.4；表 1）。32 名 (82.1%) 患者的目标病变大小较基线有所减小( 图 1B). 同时，SCC 患者的 ORR 显着高于非 SCC 患者 (69.7%, 23/33 vs 0%, 0/6; P=0.00< @3） 和中位 PFS 更长（11.1 个月 vs 5.8 个月，P=0.01；图 1E）。

图 1A-E (A) ITT 人群中患者的反应持续时间；(B) 目标病变大小相对于基线的最佳百分比变化；(C) - ITT 人群中 PFS 的曲线；(D) -ITT 人群中 OS 的曲线；(E) - SCC 和非 SCC 患者的 PFS 曲线。

表 1 具有可评价疗效的患者的主要/次要终点

安全

36 名 (85.8%) 患者至少有 1 次治疗相关不良事件 (TRAE)，其中最常见的是甲状腺功能减退 (33.3%)、天冬氨酸氨基转移酶升高 (2 1.4%) 和高血压 (19.0%；表2）。7 名 (16.7%) 患者发生 3 级 TRAE。无药物相关死亡发生了。

表 2 治疗期间发生的各种不良事件

生物标志物分析

在可评估疗效的患者中，探索性分析显示，达到 CR 或 PR 的患者的平均 PD-L1 CPS 评分显着高于 SD 或 PD 患者（P = 0.006；图 2A）。此外，高 TMB (n = 10, 23.8%) 和低 TMB (n = 28, 66.) 患者的 ORR (90% 和 50%, P=0.) 7%) @>056; 图2B）和PFS（HR=1.39；95% CI 0.38-5.06；P=0.585；图2C）无显着差异。

图 2A-C。PD-L1 中位 CPS 按 (A) 疗效可评估患者的最佳反应（CR 或 PR 对比 SD 或 PD）分层；(B) 按 TMB（高与低）程度分层的反应。(C) 按 TMB 分层的 PFS 曲线（高与低）。

最常改变的基因是通过二代测序发现的，发生在 13 名 (31.7%) 患者中，其中 10 名患者有错义突变。改变患者的 ORR 为 91.7% (11/12）) 和 46.2% (12/26） (P=0. 012）;82.4% 的患者 PI3K-AKT 信号改变（14/17） 和 4<@ 的患者没有 PI3K-AKT 信号）2.9% ( 9/21）(P = 0.020）@>。值得注意的是，ORR为100%(7/7），无突变患者的ORR为51.6(16/31）(P=0.029）。同时，与野生型或JAK2改变相比，患者的中位PFS显着缩短。

讨论

据我们所知，这是第一项前瞻性评估免疫治疗联合抗血管生成治疗对 PD-L1 阳性晚期 CA 患者的研究。在我们的研究中，信迪利单抗联合安罗替尼作为二线或多于二线治疗晚期 CA 患者显示出良好的疗效和可接受的安全性。值得注意的是，60% 的患者有两次或两次以上的复发，这表明这种药物组合有望用于强化预处理的 CA。

在 R/M CA 中有几项关于免疫检查点抑制剂单一疗法或联合疗法的研究：

1. 单药治疗在晚期 CA 中的 ORR 为 14.3%，DCR 为 30.6%，中位 PFS 为 2. 1 个月、6 个月PFS率为25.0%。

2. 在含铂化疗后进展的 R/M CA 患者的 III 期试验显示，与化疗相比，PD-1 抑制剂单药治疗的 ORR 增加（16.4% vs 6.3% ）和显着延长的 OS（12.0 vs 8.5 个月；HR = 0.69；95% CI 0.56- 0.84）。

值得注意的是，信迪利单抗联合安罗替尼的ORR为54.8%，DCR为88.1%，中位PFS为9.4个月，6个月PFS率为 73.1%。

3. 另外两项研究，一项将 与 GX-188E（一种 DNA 疫苗）联合用于 HPV 16 阳性和/或 HPV 18 阳性晚期 CA，另一项与阿替尼利珠单抗和 -a 联合治疗IL-2 靶向成纤维细胞活化蛋白-a 的变体被用于 R/MCA，报告的 ORR 约为 30%。

4. 与 CLAP 研究相比，我们的结果（ORR、DCR 和中位 PFS）与阿帕替尼（一种酪氨酸激酶抑制剂）在二线或晚期 CA 中的结果相当。在这两项研究中，免疫治疗联合抗血管生成治疗显示出协同活性，比 PD-L1 抑制剂单药治疗和免疫治疗联合非抗血管生成药物具有更大的临床益处。同时，与 CLAP 研究相比，我们更大比例的患者有肝转移（31% v 20%）并接受了≥ 3 线化疗（21.4% vs 15.5 %），从诊断到入组的时间更短（13.3 vs 21.5 个月）。

尽管无法在两项研究之间进行直接比较，但我们的研究具有统计效力，证明联合治疗对晚期 PD-L1 阳性 CA 有效。一项针对一线治疗失败的晚期 CA 患者的 和 试验将很快开始。试验结果有待进一步证实免疫治疗联合抗血管生成治疗晚期CA的效果。

我们队列的安全性与报道的信迪利单抗和安罗替尼一致。值得注意的是，只有 16.7% 的患者报告了 3 级 TRAE，明显优于 CLAP 试验（54.5%）和另一项联合派姆单抗和乐伐替尼的阿尼替尼治疗晚期患者的试验子宫内膜癌（66.9%）表明信迪利单抗联合安罗替尼可能比具有相似作用机制的药物具有安全优势。

此外，该试验表明，达到 CR 或 PR 的患者的 PD-L1 表达高于 SD 或 PD 患者。考虑到我们试验的小样本量，未来需要更多人群的研究来确定 PD-L1 水平是否可以用作晚期 CA 患者分层的生物标志物，用于联合免疫治疗和抗血管生成治疗。除 PD-L1 外，据报道 TMB 与各种癌症对抗 PD-1 单一疗法的反应有关。有趣的是，我们的研究未能确定 ORR 或 PFS 与 TMB 之间的显着关联，这与实体瘤中抗 PD-1/CTLA-4 联合免疫治疗研究中的观察结果一致，

在我们的研究中，特别是 25 名 SCC 患者受益于联合方案，与非 SCC 患者相比，ORR 显着更高，PFS 更长。有趣的是，PI3K/AKT 通路的基因改变在 SCC 患者中比在腺癌患者中更常见 (55.9%v 0%)，这与 CLAP 研究相似 (80.9 % v 45.5%；P=0.05）。此外，与野生型相比，改变的患者对信迪利单抗联合安罗替尼的反应显着更高、更好的 PFS，表明两者的密切相互作用CA 组织学和异常 PI3K-AKT 信号在塑造抗血管生成治疗联合免疫治疗的反应中。

同时，本研究也存在一定的局限性。首先，这项研究没有对照组。此外，我们只有 4 名患者之前接受过贝伐单抗治疗，因为在研究时贝伐单抗不适用于中国晚期 CA。我们的联合治疗方案是否有效仍然是晚期 CA 的一个重要问题，尽管贝伐单抗治疗但仍有进展。

总之，在本研究中，联合安罗替尼显示出令人鼓舞的疗效和可接受的安全性，使其成为PD-L1阳性晚期CA患者二线及以上治疗的有希望的选择。此外，探索 CA 基因突变景观的综合基因组分析将有助于为未来研究提供一个框架，该研究涉及多个生物标志物，用于晚期 CA 的分子分层治疗。需要在更大的随机对照试验中进行更多的研究。

参考

秦旭，王，杨孙，等。和 PD-L1 的 Plus 或 : A , -Arm, II 。// jco on 22, 2022.