自然（出版社旗下）英国癌症杂志（of）发表的研究

时间：2022.03.18作者： 浏览次数：381

晚期肝细胞癌 (HCC) 的生存期短且治疗选择有限。以索拉非尼为代表的小分子靶向药物在晚期HCC的全身治疗方面取得了突破，但索拉非尼的疗效因不同的患者群体差异较大，寻找有效的预测标志物对临床具有重要意义然后筛选出潜在的受益组。近日，()[1]下发表在英国癌症杂志( of )上的一项研究表明，miR-10b-3p可以抑制细胞周期蛋白E1(E1）)的表达。索拉非尼耐药。表达并显着增强索拉非尼诱导的肝癌细胞凋亡，血清 miR-10b-3p 水平较高的患者的总生存期（OS）也显着优于低表达的患者，提示 miR-10b-3p 可以作为预测雷非尼疗效的潜在标志物[2]。

简介

肝癌是一种在全球范围内发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤。肝细胞癌（HCC）是肝脏恶性肿瘤的主要病理类型，占75%以上。如果早期HCC接受标准化手术治疗，5年生存率可达60%-80%。遗憾的是，许多患者在确诊时错过了手术机会，只有不到20%的患者有手术指征[2]。不能手术的晚期HCC患者治疗选择有限，总生存期极其不理想。以酪氨酸激酶抑制剂为代表的靶向药物开启了晚期HCC治疗的新里程碑。索拉非尼是美国 FDA 批准的第一个多靶点酪氨酸激酶，用于一线治疗不可切除的 HCC。在推动其获批的“”研究中，与安慰剂相比，药物索拉非尼将总生存期 (OS) 延长了 2.8 个月，直到今天，索拉非尼仍然是 NCCN 指南推荐的晚期晚期治疗一线治疗之一肝癌[3]。但HCC患者对索拉非尼的药物反应差异较大，寻找有效的疗效预测标志物，筛选出索拉非尼的潜在获益人群，对临床实践具有重要意义。

它是一种由18-25个核苷酸组成的非编码短链单链RNA。它通过特异性结合靶基因信使RNA抑制其翻译或诱导信使RNA降解，从而达到转录后水平的基因沉默作用。 [4]。人体内约90%的基因表达可以被调控，在包括肝癌在内的恶性肿瘤的发生发展中发挥着重要作用[5]。已经证实，一些特异性表达可用于早期HCC的临床诊断，有的可能与索拉非尼耐药有关，其在组织和血清中的表达与索拉非尼的疗效有显着相关性[6]。本研究表明，miR-10b-3p可以抑制索拉非尼耐药相关分子- E1（E1））的表达，显着增强索拉非尼诱导的肝癌细胞凋亡的作用。循环 miR-10b-3p 水平较高的患者的总生存期（OS）也显着优于低水平的患者，提示 miR-10b-3p 可能是预测索拉非尼疗效的潜在标志物。

文字

miR-10b-3表达水平与HCC细胞系对索拉非尼的反应显着相关

该研究比较了索拉非尼敏感（Huh-7)和耐药（Huh-7R）肝癌细胞系的表达谱，筛选出9个显着差异表达（超过4倍），并通过RT-qPCR验证，最终锁定了耐药细胞系中最显着下调的miR-10b-3p。细胞增殖和毒性试验（MTT法）表明索拉非尼对肝癌细胞的IC50值有与细胞中 miR-10b-3p 的表达水平有显着相关性。动物实验还表明，对索拉非尼耐药的荷瘤小鼠血清和肿瘤组织中 miR-10b-3p 的水平也显着升高。

此外，当索拉非尼以高于IC50的剂量处理细胞系时，细胞上清液和细胞中miR-10b-3p的水平显着增加。索拉非尼在诱导肝癌细胞凋亡中起重要作用，miR-10b-3p水平可能与索拉非尼的疗效有关（图1）.

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图一

血清miR-10b-3p水平可用于判断索拉非尼治疗患者的预后

该研究包括 45 名接受索拉非尼一线治疗的晚期 HCC 患者，除了 6 名健康志愿者的血清 miR-10b-3p 水平外，还检测了他们的血清 miR-10b-3p 水平。比较。结果显示，HCC患者血清miR-10b-3p水平高于健康志愿者。然后研究根据血清miR-10b-3p水平将患者分为27个高表达组和18个低表达组。结果显示，两组的中位PFS（无进展生存期）无显着差异，但高表达组患者无显着差异。低表达组的中位 OS 显着更长（13.9 个月 vs. 3.5 个月，p = 0.021)（图 2） .

在多变量分析中，较高的血清 miR-10b-3p 水平被证明是 OS 的独立预测因子（风险比 0.276，p = 0.003）。此外该研究检测了 39 例患者（高表达组 24 例，低表达组 15 例）在接受索拉非尼治疗后的血清 miR-10b-3p 水平，发现只有基线血清 miR-10b-3p 水平为降低但不升高。只有治疗后 miR-10b-3p 水平升高的患者才能获得更长的 OS 时间。

图2

miR-10b-3p可抑制和促进索拉非尼对肝癌细胞的凋亡诱导作用

该研究通过转染 miR-10b-3p 模拟物和抑制剂，评估了 miR-10b-3p 过表达和缺失对索拉非尼诱导的肝细胞癌细胞凋亡的影响。结果表明，miR-10b-3p在肝癌细胞系中的过表达显着增强了索拉非尼诱导的细胞凋亡，而miR-10b-3p的缺失抑制了索拉非尼诱导的细胞凋亡，-Blot检测也证实了凋亡相关的裂解用索拉非尼处理后，过表达 miR-10b-3p 的肝癌细胞中 PARP-1 和 3 等蛋白质增加，而 miR-10b-3p 的缺失抑制了这种现象。动物实验表明，即使给受试小鼠接种了对索拉非尼敏感的肝癌细胞系，如果对细胞进行 miR-10b-3p 缺失处理，小鼠对索拉非尼的敏感性明显更高。下降（图 3）.

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图 3

此外，研究人员进一步探索了miR-10b-3p调节索拉非尼疗效的潜在机制。该研究使用基因芯片检测，发现Huh-7细胞过表达miR-10b-3p，和/或18个基因在索拉非尼治疗后显着下调。其中之一是 E1 ( )，它已被证明是索拉非尼耐药性的关键调节剂。然后，我们使用双荧光素酶报告系统证实了内源性 miR-10b-3p 表达的可靶向抑制。 RT-qPCR和-blot分析表明，过表达miR-10b-3p可以显着降低mRNA、蛋白和Rb蛋白的表达，而缺失miR-10b-3p可以略微上调蛋白和Rb蛋白水平。 3p可以作用于这个关键的耐药调节因子，从而影响索拉非尼的疗效（图4）。

图 4

前景

晚期HCC的全身治疗一直面临着捉襟见肘的困境。虽然免疫治疗和抗血管治疗是晚期HCC治疗的后起之秀，但以索拉非尼为代表的小分子靶向药物仍用于晚期HCC的治疗。一线到多线治疗中的晚期 HCC。遗憾的是，在研究中，索拉非尼单药作为晚期HCC一线治疗的疾病控制率约为43%[3]，这意味着接受索拉非尼治疗的患者中，有一半以上可能无效。在当今化疗和精准医疗的时代，早期识别索拉非尼治疗的潜在受益组对于提高个体疗效和减少不必要的药物毒性具有重要意义。

除了调节细胞的许多功能外，已证实它可以作为细胞间通讯分子传递信号，包括游离和外泌体的包裹。尤其是血液循环，对于许多疾病的诊断和预后，具有很好的应用价值和潜在的治疗意义。包括AFP在内的肝癌早期诊断组合的诊断敏感性和特异性均在80%以上，对AFP阴性肝癌患者仍可达到84%的敏感性和88%的特异性，显示了循环对于肝癌患者的巨大价值。疾病诊断。潜力 [7]。

那么它是预测索拉非尼疗效的有效生物标志物吗？既往研究发现，miR-122和miR-34a的表达水平与HCC患者分子靶向药物治疗的疗效相关[6]。在最近发表在英国癌症杂志上的这项研究中，研究人员发现较高的血清 miR-10b-3p 水平与更好的 OS 时间显着相关，尤其是在治疗前。索拉非尼治疗后血清 miR-10b-3p 水平低的患者是主要受益组。此外，研究人员探索了miR-10b-3p调节索拉非尼疗效的潜在机制，发现miR-10b-3p可以直接抑制索拉非尼耐药关键因素的表达，从而提高索拉非尼对肝癌的疗效。细胞。凋亡诱导。 miR-10b-3p的抑癌作用已有很长时间的报道。已有研究发现，miR-10b-3p可通过靶向BUB1、PLK1抑制乳腺癌细胞的增殖，从而减少动物模型中的肿瘤生长[8]。

当然，本研究也存在样本量较小、缺乏组织病理学检测等局限性。作为一种新型生物标志物，miR-10b-3p还需要通过前瞻性临床试验进一步验证。但本研究显示了 miR-10b-3p 在预测索拉非尼疗效方面的巨大潜力，更重要的是，本研究揭示了 miR-10b-3p 影响索拉非尼疗效的可能靶点和机制，提供了重要的理论和为克服索拉非尼耐药、提高药效提供实验依据。

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