EGFR突变的非小细胞肺癌的耐药突变与耐药的突变

多种小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 现在可用于治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌 ()。然而，TKI 治疗（包括第三代 TKI 奥希替尼）后的进展是不可避免的。在最近举行的国际肺癌研究协会 2021 年世界肺癌大会 (WCLC) 上报告了几项对抗耐药性的研究结果。

美国和欧洲约 10%-15% 的患者和亚洲 45% 的患者有 EGFR 致敏突变。常见的致敏突变是外显子 19 的缺失（45%）和外显子 21 的点突变（40%）。具有这些突变的肿瘤最初对 EGFR TKI 有反应，包括厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼和达克替尼，但它们随后会产生耐药性突变并停止靶向 EGFR TKI 反应。

抵抗机制

获得性耐药的一个常见机制是 EGFR 外显子 20 中出现第二个突变，称为 . 在大约 60% 的非小细胞肺癌病例中，使用 TKI 治疗后会出现 EGFR，并降低 EGFR-TKI 与 EGFR 三磷酸腺苷的结合亲和力。

奥希替尼是针对致敏性和耐药性突变的第三代 EGFR TKI，是 EGFR 阳性转移性疾病患者首选的一线 EGFR TKI。此外，奥希替尼适用于在 EGFR TKI 治疗期间或之后出现进展的 EGFR 突变阳性成年患者。尽管奥希替尼已被证明可以克服二线治疗中的介导突变，但与其他 EGFR TKI 一样，对奥希替尼的耐药性是不可避免的。

抵抗机制

此外，奥希替尼耐药的其他 EGFR 依赖性途径包括新开发的 EGFR 突变和各种其他突变，包括 、 、 、 、 和 （图 1）。EGFR 扩增和拷贝数改变也是对奥希替尼继发耐药的 EGFR 依赖性机制。不依赖 EGFR 的耐药机制包括 MET 扩增（占获得性 EGFR-TKI 耐药病例的 5% 至 10%）、HER2 扩增以及 KRAS 和基因突变。大约 50% 的抗性突变仍然未知。

耐药后与奥希替尼联合治疗

几项正在进行的研究正在探索奥希替尼疾病进展后的新治疗选择。潜在的奥希替尼组合包括奥希替尼加其他靶向疗法和具有不同作用机制的某些类型的化学疗法。

+ 奥希替尼

一项多中心 1b 期临床试验 () 评估了奥希替尼 (APG-1252). 是一种双 BCL-2/BCL-xL 抑制剂的组合，已证明与奥希替尼具有临床前抑制肿瘤生长和协同抗肿瘤作用，以及与奥希替尼相比，血小板破坏可能更少。

该研究包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段。每周一次 160 毫克或 240 毫克静脉注射，每天口服 80 毫克奥希替尼。剂量递增阶段旨在评估该组合在先前 EGFR TKI 治疗后进展的患者中的安全性和耐受性，并为该组合找到推荐的第 2 期剂量。随后的剂量扩展阶段包括 2 个队列，一个用于第三代 EGFR TKI 耐药患者，一个用于未接受过奥希替尼的患者。

在剂量递增阶段，在 11 名可评估患者中观察到 1 次部分缓解 (PR)。在剂量扩展阶段的第一个队列中，20 名可评估患者中有 3 名达到 PR（2 名患有奥希替尼耐药疾病），13 名患者病情稳定（SD），客观缓解率（ORR）为 15%，疾病控制率(DCR) 为 80%。在剂量扩展阶段的第二个队列中，在 22 名可评估患者（包括 3 名具有 EGFR 外显子 20 插入的患者）中观察到 13 名 PR 和 8 名 SD，ORR 为 59.1 %，DCR 为 9< @5.5%。选择每周 160 mg 加奥希替尼 80 mg 每天一次作为推荐的第 2 期剂量。

阿法替尼和奥希替尼

另一项 1 期研究评估了阿法替尼与奥希替尼联合治疗先前奥希替尼治疗失败的患者。同时使用阿法替尼和奥希替尼不仅可以根除继发耐药克隆，还可以根除共存的罕见 EGFR 突变克隆。

该研究包括 13 名接受阿法替尼 20 毫克/天（n = 6） 或 30 毫克/天（n = 7））的患者，对比 80 毫克/天奥希替尼尼泊尔联合治疗。ORR 为 7.@ >7%（95% CI，0.2%-36.0%），DCR 为 46.2%（95% CI，19.2%- 74.9%)。中位 PFS 为 2.4 个月（95% CI，未达到 1.4-[NR]），中位 OS 为 2<@5.4 个月(95% CI, 4.6-NR). 进一步研究的推荐剂量是阿法替尼 20 mg/天，因为存在剂量限制性毒性的风险，发生率很高。

T-DM1 和奥希替尼

来自 T-DM1 和奥希替尼联合治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的 2 期研究的中期数据。在可评估疗效和安全性的人群中（n = 27)，12 周后的 ORR 为 11%（n = 3)，DCR 为 48%（n = 13)；中位 PFS 2.7 个月（95% CI，2.1-3.5）。

派姆单抗和铂类化疗

一项 2 期研究探索了派姆单抗联合化疗（卡铂和培美曲塞），以及培美曲塞和派姆单抗 2 年在复发性 EGFR 突变（外显子 19 缺失；外显子 Sub 21；外显子 18 或）患者中的作用。

对治疗方案的反应率为 42.3%（95% CI，23%-63%），中位 PFS 为 8.3 个月（95% CI，7.@>2-1< @6.5），中位 OS 为 22.2 个月（95% CI，20.6 - 无法评估）。在 26 名 EGFR 患者中，22 名 (85%) 接受了奥希替尼之前，12 个月 OS 率为 76%（95% CI，59%-97%），12 个月 PFS 率为 29%（95% CI，14%-59%）。

正在进行的研究

几项正在进行的研究可能会为使用奥希替尼进展的患者的治疗策略提供更多见解。第二阶段研究将包括估计有 150 名在一线奥希替尼治疗上取得进展的晚期参与者。患者将被分组并接受奥希替尼与几种药物之一的联合治疗，包括吉非替尼、()、培美曲塞、艾乐替尼和()。主要终点是在平均 3 个月内测量的 ORR。

2 评估与 . 是一种针对 MET 的高度选择性和有效的 TKI，在大约 30% 的 EGFR TKI 进展患者中扩增。该研究预计将招募 120 名患者。主要终点是 MET 扩增患者的 ORR；由 FISH 集中确认。次要终点包括研究者评估的 ORR、反应持续时间、DCR、PFS、OS、药代动力学、健康相关的生活质量、耐受性和安全性。

尽管当前的 NCCN 指南建议在全身进展时停用奥希替尼并开始以铂类为基础的双药化疗，但问题仍然是奥希替尼是否应在进展时继续化疗。马萨诸塞州总医院的 V. 博士表示，“化疗期间继续使用奥希替尼治疗可能比单独化疗更有益，特别是在接受奥希替尼治疗的 CNS 患者中，与单独化疗相比。（CNS）转移灶显示出优越的 CNS 疗效. 在 3 期试验中，他指出继续使用奥希替尼可防止反弹现象。该试验将包括 200 多名 EGFR 突变（/）局部晚期、转移或复发患者，随机分配到 2 组中的 1 组。第 1 组的患者将接受培美曲塞加顺铂或卡铂加奥希替尼 80 mg，然后是培美曲塞维持治疗和奥希替尼 80 mg。另一组患者将接受相同的化疗加安慰剂代替奥希替尼，然后是培美曲塞维持治疗和安慰剂。主要终点是 PFS，预计结果将于 2024 年 9 月公布。

总之，尽管针对 EGFR 突变患者已批准多种 TKI，但目前对这些药物产生耐药性是不可避免的，大约一半的耐药突变是未知的。几种新兴的治疗组合有望改善 EGFR 突变的结果。当疾病使用治疗进展时，应重新测试患者的突变以获得治疗益处。