癌症患者最怕的事情是什么？奥希替尼耐药

正在服用靶向治疗药物的癌症患者最害怕的是什么？不良反应，也就是耐药性？

“抵抗”这件事就像一把达摩克利斯之剑悬在所有患者的头上。如果患者没有抵抗力，患者获得的疗效可以长期维持，甚至生活正常；一旦药物产生抗药性，病灶又会开始迅速生长，癌症就会卷土重来。

一名 55 岁女性肺腺癌患者，最初被诊断为 EGFR 外显子 19 缺失，在接受克唑替尼治疗一段时间后出现 EGFR 耐药突变；随后使用第三代EGFR抑制药物奥希替尼，但一年后耐药，转化为KRAS外显子2（G12D）和外显子3（Q61H）突变。

当时是 2019 年初，对于奥希替尼耐药或 KRAS 突变，目前还没有很好的临床治疗方法。患者接受了两个周期的白蛋白结合型紫杉醇 + 卡铂化疗 6 周，没有任何收缩。最终，由于健康状况不佳，患者放弃了进一步的抗肿瘤治疗，包括免疫检查点抑制剂。

三年后的现在，面对同样情况的患者有哪些新的治疗选择？

奥希替尼耐药的常见原因有哪些？

为了找到更好的解决方案来应对包括奥希替尼在内的第三代EGFR抑制剂耐药，首先要了解患者对奥希替尼耐药的原因。总之，患者对奥希替尼产生耐药的原因可以分为两类：一类是EGFR依赖机制，另一类是EGFR非依赖机制。

图片来源：《非小细胞肺癌靶向治疗中奥希替尼获得性耐药机制》DOI：10.3779/j.issn.1009-3419.2020.10 3.0

除了小细胞肺癌的病理类型外，奥希替尼耐药患者常见的病理类型还包括EGFR //和//三重突变（约20%~40%）、MET（约25%）、EGFR、HER2 /3、FGFR、RAS、mTOR 等

EGFR：最常见的耐药突变

大多数接受第三代EGFR抑制剂治疗的患者耐药时间在1年左右，而现在距离奥希替尼的普及已经有3到5年的时间。对第四代EGFR抑制剂的需求正在扩大。

EGFR ( ) 突变是最常见的第三代EGFR抑制剂耐药突变，即发生突变的患者对EGFR抑制剂再次耐药时最常见的突变类型。此类突变主要分为两类：EGFR // 和 // 三重突变。

1、第四代EGFR抑制剂“国研”走在世界前列！

目前，首个进入临床试验阶段的第四代EGFR抑制剂是一家中国制药公司研发的新药。该药不针对EGFR等突变类型，而是专门针对第三代EGFR抑制剂耐药后的常见突变，因此对第三代药物耐药患者的治疗效果更好。

目前，临床前试验已经显示出良好的效果，进一步的人体试验正在进行中，我们将密切关注试验结果。

此外，国外药企研发的BLU-945在临床前研究中也显示出极好的潜力，目前正在进行进一步的临床试验。

2、顺？反式？一些患者可能会受益于上一代药物治疗！

EGFR抑制剂耐药引起的突变/突变也分为顺式突变和反式突变，对耐药后的治疗有重要影响。

我们都知道人类的DNA是双链结构。当突变发生在同一条DNA链上时，称为/顺式突变，当两个突变发生在不同DNA链上时，称为/反式突变。. 临床上，顺式突变较为常见，约占85%。

不过，从治疗的角度来看，这些比较少见的反式突变患者可能是“幸运的”——这些患者对第一代+第三代EGFR抑制剂的联合方案更为敏感。

许多临床应用案例证实了该方案的效果，小规模试验的结果也已在ASCO会议上发表。采用第一代EGFR抑制剂吉非替尼+第三代EGFR抑制剂奥希替尼联合治疗，患者中位无进展生存期约22.5个月，总缓解率高达8 8.9%；在疾病进展的患者中，产生耐药的原因都是旁路扩增，没有检测到突变。但该方案的缺点是患者在治疗过程中出现的不良反应较为明显，耐受性稍差。

相信很多患者已经从这种治疗模式中受益。我们非常希望研究人员能够进一步优化治疗方案，明确适应症范围，减少或减少不良反应，让更多患者从中受益。

MET：亚型很多，有的亚型有药上市

从第一代到第三代EGFR抑制剂，MET是一种令医生和患者头疼的耐药突变。并且与MET相关的亚型有很多，包括MET扩增、c-MET过表达、MET外显子14跳跃突变等，即使是同一种药物，这些亚型的疗效也不一样，总体上并不理想。.

直到近两年MET抑制剂和EGFR/MET“双抗体”问世，这些患者终于迎来了新的希望。

1、MET抑制剂：多种新药问世，耐药、脑转移患者受益！

近两年，众多MET抑制剂获批上市，其中包括最早获得日本厚生劳动省批准的，获得美国FDA批准的，以及获得美国FDA批准的。中国的MNPA。这些已经上市的药物和即将上市的新药在治疗 MET 突变患者方面显示出远优于以往方案的效果。

其中，瑞普替尼治疗的总有效率达到42.4%，卡马替尼治疗的总有效率达到67.9%。两种药物的疾病控制率均超过90%，缓解时间分别达到12.39个月和9.72~11.14个月。

特布替尼在治疗脑转移患者方面也显示出良好的潜力，全身客观缓解率为52.4%，疾病控制率为76.2%；中位缓解持续时间 9.5 个月，中位无进展生存期 9.5 个月。

萨沃利替尼治疗的MET外显子14跳跃突变患者中，总缓解率为49.2%，疾病控制率为93.4%，中位缓解持续时间9.@ >6 个月。

亚组分析结果显示，新治疗患者总体缓解率为59.3@>2%，疾病控制率达到99.4@>8%，中位缓解持续时间6.8月；在接受萨沃利替尼治疗的患者中，萨沃利替尼治疗的总体缓解率也达到了46.0%，疾病控制率也高达91.9%。对于接受过多线化疗、免疫治疗或靶向治疗的患者，中位无进展生存期为 13.8 个月。

2、EGFR/MET双抗体：“双管齐下”突破耐药困境

既然MET突变是EGFR耐药的最重要原因之一，那么使用双靶点抑制剂，即“双抗体”药物，能否将治疗效果提升到更高的水平？

这样的治疗思路也受到了关注。在本试验中，研究人员分析了使用 EGFR/MET 双抗 vmjw（、JNJ-6372） 和第三代 EGFR 抑制剂拉扎替尼（）联合方案，联合治疗奥希替尼和非小细胞肺癌患者含铂化疗后疾病进展（不限于MET异常），取得了良好的初步数据！

数据公布时，中位随访时间9.3@>6个月，在80名可评价患者中，总体控制率高达41%！包括完全缓解、部分缓解和缓解期超过11周的疾病稳定患者在内的患者临床受益率为69%。

即使在接受了大量预处理的患者，即一线使用过铂类化疗、奥希替尼等治疗方案的患者中，联合方案的缓解率仍为21%，临床获益率仍然是 21%。51%。

JNJ-6372是近期备受关注的EGFR/MET双抗体，已获FDA批准用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌。该药物独特的靶点组合使其潜力远远超出“难治性突变”。目前，JNJ-6372联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药患者的中国中心临床试验正在招募中国患者。如果您想了解更多关于这种药物或临床试验的信息，您可以咨询 Gene 。

3、奥希替尼 + 萨沃利替尼：奥希替尼耐药后 MET 异常的“解决方案”

前面我们多次提到试验，认为这是一个真正将靶向治疗的“个性化”发挥到极致的临床试验。

这项研究的重点是对第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼耐药的患者。在研究中，所有接受奥希替尼耐药的患者都将再次接受基因检测，并根据检测结果给予治疗。

例如，如果患者的耐药表现为MET扩增，那么他们将接受奥希替尼+沃利替尼（国产MET抑制剂）的方案。从目前公布的数据来看，这个方案的效果还是相当不错的。

20例患者中，17个病灶可评价，这些患者的总体缓解率为41%，疾病控制率为82%；此外，3级及以上不良事件发生率为30%，3例（15%）患者因不良事件停止联合方案治疗，但无因不良事件死亡。

HER3：ADC“家”又有“救命药”，疾病控制率很高

HER2/3突变也是奥希替尼耐药的主要原因之一。日本的U3-1402是一种HER3抗体偶联药物。在之前的ESMO会议上，研究人员已经披露了该药治疗EGFR抑制剂耐药患者的疗效数据，疾病控制率达到了惊人的70%！

研究中，86%的患者既往接受过奥希替尼治疗，90%接受过化疗；患者的中位治疗线数为 4 线，包括 2 线 EGFR 抑制剂治疗。

当然，U3-1402最具开创性的意义在于，根据ASCO和WCLC会议上公布的结果，无论是哪种耐药突变，都可以从这种药物的治疗中获益。这意味着，一旦该药成功获批上市，对EGFR抑制剂耐药的患者很可能正在等待一款“普世价值”的重磅新药。

表皮生长因子受体

除了 MET 和 RET 等异常，还有一种真正让医生和患者头疼的 EGFR 突变亚型——外显子 20 插入突变。此类患者被认为不太可能从包括奥希替尼在内的 EGFR 抑制剂治疗中获益，缓解率在 0% 到 28% 之间，第一代和第二代药物的中位无进展生存期在 3 个月内。.

在一项筛查晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，中位无进展生存期仅为2.86个月，中位总生存期仅为7.45个月，甚至更少与其他 EGFR 突变亚型的 10.45 个月和 29.4@>49 个月相比，超过三分之一。

当然，在“特效药”诞生之前，医生们也考虑过另一种方案。如果常规方案效果不佳，将药物剂量改为更高剂量怎么办？

荷兰的一项试验使用大剂量奥希替尼（160 mg）治疗 24 名 EGFR 阳性和阴性晚期非小细胞肺癌患者。结果总体缓解率为27%，其中临床完全缓解1例；中位无进展生存期为 9.4@>5 个月，中位缓解持续时间为 8.2 个月，中位缓解持续时间为 8.2 个月。位总生存期 19.4@>8 个月。21% 接受治疗的患者需要减少剂量。

虽然增加了剂量，但27%的反应率与其他报道相近，不良事件发生率也相近，并不理想。对于患者来说，目前更好的选择是在国外已获批上市的两种药物之外，再参与该靶点药物的临床试验。

1、EGFR-MET双抗体：反应率和生存时间优势显着

随着研究重点的倾斜，EGFR抑制剂的临床试验越来越多，患者的治疗前景十分光明。

（TAK-788）治疗的总体反应率为35%，中位治疗时间为13.9个月，中位无进展生存期为7.3个月。

（JNJ-6372）治疗的总体反应率为40%，中位治疗时间为11.1个月，中位无进展生存期为8.3个月，总寿命中位数 22.8 个月。

治疗的总体反应率为27.8%，中位反应持续时间为6.5个月。

癌细胞表面抗原突破：耐西珠单抗“无视”耐药性

相信许多患者都熟悉 ( ) 这个名字。的确，虽然这款药物已经获批用于肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的提升并不明显，表现一直不温不火，与各种“突破性”新闻无关.

然而，在2019年ASCO大会上，奈昔单抗成为“黑马”，再次被发掘出前所未有的新潜力。奈昔珠单抗+奥希替尼联合治疗对多种EGFR抑制剂耐药的患者，取得了优异的缓解率。

其中，联合方案对第一代和第二代EGFR抑制剂耐药的患者总体缓解率为29%；对第三代 EGFR 抑制剂耐药的患者为 13%；整体缓解率达到50%！

药物非常特别。作为大分子药物，其作用部位是癌细胞表面的EGFR受体，而不是小分子药物靶向的细胞内酪氨酸激酶。在越来越多的小分子药物以压倒性优势取代大分子药物之际，这种药物又一次以“黑马”的身份出现，让人不得不感叹。，却没有找到这种药物的最佳适应症，导致药物的“强度”不足。

耐药患者是否有机会尝试免疫疗法？这些需要注意！

除了以上几类突变外，对于以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂耐药的患者，也可能存在一种情况——患者经检测无EGFR突变，PD-L1表达阳性，或某些特殊情况突变阳性可能代表 PD-1/PD-L1 抑制剂更好的治疗效果。在这种情况下，患者可以接受免疫检查点抑制剂治疗吗？

我们都知道EGFR突变是PD-1抑制剂的低效基因突变，也就是说EGFR突变的患者基本上很难从PD-1/PD-L1治疗中获益。但是，如果患者明显不再有 EGFR 突变，并且有一些适应症可以从免疫治疗中受益，那么免疫检查点抑制剂也可能是一种治疗选择。

在另一种情况下，患者也是肺腺癌。从最初使用吉非替尼的EGFR突变，到耐药后的EGFR突变，使用奥希替尼，最后因KRAS外显子3（R68S）突变阳性而耐药。患者后续治疗选择了白蛋白紫杉醇+纳武利尤单抗（），经过4个周期的治疗，达到临床部分缓解！

这表明，在一些非常特殊的情况下，免疫检查点抑制剂也可以成为这些患者的选择。

“后奥希替尼时代”，新药来袭，先行先试

除了上述比较常见的耐药突变类型外，还有少数患者因RET融合等突变而产生耐药，虽然与上述耐药类型的患者不同，有新药或新药疗效明确的药物。但也有一些临床试验项目，如奥希替尼联合赛帕替尼（即LOXO-292）方案等）

看完这篇总结，相信大家已经看到了“后奥希替尼时代”多样化、个性化的治疗方案。但如果要选择适合自己的，首先要确定自己的耐药突变类型。

随着精准癌症治疗的发展，基因检测已成为每一位癌症患者确诊后的必经之路。无论是新治疗的患者，还是经过一系列治疗后出现耐药的患者，都应在基因检测的指导下选择最有可能的方案，才能真正延长生存期。

奥希替尼耐药，患者靶向治疗“目录”已翻到底？当然不是。无数的研究人员和医生在不断地编写和扩充这个可以“延长”患者生命的“目录”，开启了一个紧随“奥希替尼时代”的“后奥希替尼时代”。

我们衷心希望这些新药临床试验取得圆满成功，为癌症患者带来更多有价值的选择。