EGFR突变是非小细胞肺癌患者中最常见的一种突变

EGFR，即表皮生长因子受体 ( )，也称为 HER1 或 HER，是人类表皮生长因子受体 (HER) 家族的成员。除了HER1（，EGFR），HER家族还包括HER2（，neu）、HER3（）和HER4（）。

EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞等细胞表面。EGFR信号通路在细胞生长、增殖和分化等生理过程中发挥重要作用。EGFR突变也是非小细胞肺癌患者最常见的突变类型，尤其是在亚洲人群中，可占到40%~50%。因此，EGFR一直是制药行业研究的热门靶点之一。

第一代EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼的推出，显着改善了患者的临床疗效，但几乎无法回避的耐药问题迫使科学家们不断研发和探索新一代EGFR抑制剂。突变耐药的第三代EGFR抑制剂奥希替尼由此诞生，解决了约50%的EGFR抑制剂耐药问题。然而，肿瘤细胞在药物压力下不断发生变异，新的耐药问题接踵而至。第四代EGFR抑制剂已成为业界、医生和患者的新期待。

5月15日，癌症领域顶级期刊（IF=24.37）发表了来自Dana- 的Eck教授、Gray教授和Pasi教授的研究团队，美国哈佛医学院最新合作成果，报告了在首个第四代EGFR抑制剂基础上开发的小分子变构抑制剂JBJ-04-125-02，再次引起业界高度关注。

与JBJ-04-125-02相比有哪些改进？能否成为第四代EGFR抑制剂中的一颗新星？第四代EGFR抑制剂未来有哪些突破？为此，我们特地采访了全球首个第四代EGFR抑制剂的共同开发者、前Eck教授团队中负责EGFR靶向药物研发的研究科学家云红教授。

云红教授

问：哈佛医学院最近在《》发表了一篇关于第四代EGFR抑制剂JBJ-04-125-02的文章。您在哈佛大学工作期间还参与了第四代EGFR抑制剂的研发工作。您如何评价他们的研究成果？

云云红：首先，向我的老师们、我的长期同事和朋友Eck教授、Gray教授和Pasi教授，以及参与这项研究的一线人员表示衷心的祝贺。是我的老朋友或工作我的继任者，由衷的祝贺！

这篇关于 JBJ-04-125-02 的期刊论文是过去 3 年 EGFR 药物开发领域最激动人心的进展之一，该化合物以一种新的作用方式在动物模型中显示出令人兴奋的效果。

JBJ-04-125-02实际上是我们2016年发表在期刊上的全球首个异位、“第四代”EGFR抑制剂的“升级版”，由哈佛大学和诺华两大巨头共同研发。当时我是代表哈佛的核心人物，在概念提案、程序设计、结构药理学研究、药效学初步研究等方面做了很多关键工作。就像我们常见的“孩子”一样。现在我在JBJ-04-125-02的基础上进一步改进了这个化合物，这个“孩子”终于长大了，我很高兴。

Q：你提到JBJ-04-125-02是一个“升级版”，能先给我们讲个故事吗？

云云鸿：这个故事说来话长，我可以简单介绍一下。已知EGFR突变的主要类型（尤其是Del-19）对第一代EGRF抑制剂（易瑞沙、特罗凯、康美纳）敏感，但在用药过程中出现耐药性，大约一半的耐药是由突变引起的。2008年，我在美国国家科学院院刊（PNAS）上发表了一篇关于耐药原因的论文[2]，在阐明耐药机制的基础上，这篇论文实际上提出了克服耐药性的三个策略，所以这实际上是一个比较重要的工作。现在11年过去了，这篇论文被引用了100多次，而且这个数字还在上升。

在 PNAS 论文的基础上，我们提出的三个新药开发战略中的两个已经实施。

第一种策略是不可逆抑制。基于这一策略，我们于2009年在该杂志上发表了世界上第一个“第三代”EGFR抑制剂[3]。虽然后来因为专利权纠纷暂停了研发，但创造了两件事：一是利用共价抑制策略，可以选择性地抑制EGFR耐药突变，在动物模型中显示出显着的疗效和极低的毒性；另一种是使用氨基嘧啶，这是EGFR抑制剂领域的新核心骨架，与第一代药物兼容。基于4-苯胺基喹唑啉是完全不同的骨架。到2013年左右，公开发表的第三代抑制剂如CO-1686，都遵循这两个设计点。众所周知，

第二种策略是非ATP竞争性抑制，即异位抑制策略。在我们之前，已经对其他激酶（如Abl）实现了异位抑制，但是没有人知道EGFR激酶会有异位抑制位点，我们一开始也不知道，只是根据2008年PNAS的论文。发现的790M耐药原理坚信，如果能够实现EGFR激酶的异位抑制，就有克服耐药性的希望，所以我们只是抱着试一试的态度做了这个尝试。结果，我们有幸找到了。它是在对设计进行初步改进后获得的，并于 2016 年发表在 [4] 中。由于该组合是第一个对新一代 EGFR 耐药突变具有明显疗效的抑制剂，

但单独使用无效，必须与抗体配合使用，而且只对//有效，对Del-19//无效，显然需要进一步改进。JBJ-04-125-02是在基础上改进的，其核心骨架完全相同。

Q：与JBJ-04-125-02相比主要有哪些改进？有什么缺点？有哪些可能的应用？

云红：JBJ-04-125-02的主要改进是抑制EGFR/EGFR的能力比值显着增强，使得必须联合使用的异位抑制剂现在即使在单独使用。. 另一个重要突破是JBJ-04-125-02可以相互结合使用，大大增强相互的疗效。可能具有重要的临床应用价值（虽然这种组合只能解决EGFR型突变的问题）：

首先，现有的实验数据表明，JBJ-04-125-02联合使用可以显着增强彼此的疗效。由于对/的疗效首先不如对Del-19/，JBJ-04-125-02对于/类型的患者可能是一个好消息，以弥补疗效不足；

其次，细胞水平的研究初步证明，JBJ-04-125-02与JBJ-04-125-02联用时，新一代耐药突变明显更难发生。如果将来在临床应用中也能证明这一点，那么JBJ-04-125-02对/型患者的联合治疗可能不仅效果更好，更重要的是，可能不容易再次产生耐药性，这无疑是一个非常好的消息。

因此，在我看来，JBJ-04-125-02可能是三代药的帮手，可能有助于更好地完成其作为三代药的任务。这些数据给我们带来了新的希望，但还没有在临床上得到充分验证，深层原因也不清楚，所以如果是患者朋友，还是要慎重对待。

JBJ-04-125-02最大的缺点是仍然不能很好的压制Del-19、Del-19/或Del-19//。由于Del-19//在使用第三代药物后新一代耐药的患者中比较常见，而JBJ-04-125-02不能很好地抑制Del-19//，研发结果这种新药对大多数患者来说非常重要。对于即将产生耐药性或已经产生耐药性的患者，目前还没有立竿见影的解决办法。

第二点是它对EGFR二聚化还是有些“恐惧”的。根据现有资料，如果EGFR表达高，或者患者体内EGF浓度高，导致形成更多的EGFR二聚体，超过一定的“门槛”，那么JBJ-04-125- 02 会像单一的药物一样变得不那么有效。不过好在这种情况已经改善了很多，如果结合使用，可以更好的克服这个问题。它不仅更便宜，而且当与异位抑制剂结合时，它的附加毒性也可能更小。

综合以上几点，我认为JBJ-04-125-02可能更难完成大家期待的“四代药”任务。因为 // 不太可能发生，而且 JBJ-04-125-02 对 Del-19 的效果较差 //。

Q：由于JBJ-04-125-02并不完美，您认为下一步研发工作的重点和突破点是什么？

云云红：这个很清楚。毫无疑问，我们必须加快研发能够克服Del-19//的“第四代药物”。这也是JBJ-04-125-02论文中明确提出的观点。由于目前发现的EGFR异位抑制位点与Del-19型突变不相容，因此可能需要其他策略来开发“第四代药物”来克服Del-19//，异位抑制策略可能不可行。经过。或者，如果可以找到除/JBJ-04-125-02 作用部位之外的全新异位作用部位，也有可能解决这个问题。

Q：您认为JBJ-04-125-02的案例能给我们国内的新药研发带来什么启示？

云鸿：在JBJ-04-125-02的研发过程中，结构药理学研究在其中起到了非常重要的作用。从2008年PNAS论文结构药理学工作阐明耐药机制、启发和发展，直到JBJ-04-125-02研发成功，结构药理学家从战略高度、方案设计、具体实施到新抑制剂的正确使用等方面起到了关键作用。如果没有结构药理学的指导，我们永远不会想到制造这样一类抑制剂，更不用说如何使用它们了。

事实上，我与国际顶级制药公司合作超过 15 年。以我个人的经验来看，国际大药企都非常重视，也越来越重视结构药理学在新药研发中的作用。药物化学家、药效学研究专家和结构药理学家是新药源研发的核心人员。如果说新药研发就像盖新房，病人是需要买房住的人，那么药物化学家就很像建筑公司。许多房屋已经建成。就算没有专门的设计公司来设计，建筑公司也可以建一个可以住的房子，但它可能不一定如此高效并满足用户的需求。结构药理学可能有点像设计公司，可以帮助建筑公司高效、准确地建造房屋，而像裴总这样的建筑大师却可以设计出符合极其严格要求的艺术品。

所以，我主要的建议是国内的药物化学专家可以多和生物学、医学领域的专家合作，特别希望大家多关注结构药理学的发展！

南京宏运生物是一家专注于肿瘤耐药靶点新药开发的生物科技公司，拥有世界一流的结构药理学专家和顾问团队。拥有全球专利的创新药物。

原始信用：To C、Jang J、Chen T 等人。和双重的 EGFR 与一个。. 2019年5月1日5.