肺癌化疗疗效已经达平台期，亟需寻找新的方法提高疗效

2011年第38卷第12期贝伐单抗在非小细胞肺癌中的研究现状综述摘要目前，非小细胞肺癌化疗的疗效已达到一个平台期，迫切需要寻找新的方法来提高疗效。贝伐单抗是一种重组抗 VEGF 单克隆抗体，是第一个与化疗联合使用可提高晚期患者生存率的靶向治疗。近年来，对贝伐单抗在一线、二线、辅助、新辅助、联合放化疗、安全性和预测性标志物等方面的安全性和预测性标志物的临床研究进行了综述。关键词 贝伐单抗非小细胞肺癌疗效和安全性预测因子 doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2011.12.@ >016 Non-Lung陈建芳, E-mail: , , 键-()、、、、非肺()有；新的 。. . 许多 -line,-line, , s beva-。, , , , 作者单位：北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院、北京市肿瘤防治研究所，恶性肿瘤发病机制与转化研究教育部重点实验室，门诊化疗病房（北京） 通讯作者：方健 非小细胞肺癌（）是肿瘤相关死亡的首要原因，占80%以上。

基于铂类和第三代新药的化疗疗效已达到平台期，需要寻找新的药物和方法来提高疗效。血管生成抑制剂是研究最广泛的药物之一，它通过抑制肿瘤血管生成来达到抗肿瘤作用。贝伐单抗 (, ) 是一种重组抗人血管内皮生长因子 (-lar, VEGF) 单克隆抗体，它是第一个与化疗联合使用可提高晚期生存率的血管生成抑制剂。本文将贝伐单抗治疗相关的临床研究现状综述如下。一线治疗 一项初始阶段试验初步调查了贝伐单抗联合化疗的安全性和有效性。99例未经治疗的晚期患者随机接受紫杉醇+卡铂贝伐单抗（7.5 mg/kg或15 mg/kg），联合组化疗6个周期后接受贝伐单抗维持治疗。对待。结果显示，联合组没有增加恶心/呕吐、肾毒性和外周神经毒性。白细胞减少、腹泻和发烧、头痛、皮疹和寒战等轻度全身症状略有增加。被认为与贝伐单抗有关的不良反应主要包括高血压、蛋白尿和出血。出血包括轻度皮肤黏膜出血和严重咯血。6 例患者发生致命性咯血，均来自贝伐单抗组，4 例鳞状细胞癌患者（13 例鳞状细胞癌患者死亡。

严重咯血与肿瘤接近大血管以及基线或治疗期间的肿瘤坏死和空洞有关。由于鳞状细胞癌主要位于中央且更容易出现空洞，因此鳞状细胞癌被认为是出血的危险因素。试验中没有出现胃肠道出血的患者。此外，结果表明，与单独化疗相比，大剂量贝伐单抗联合治疗具有更长的 TTP 和 OS 以及更高的 RR。基于这一结果，随后的两项关键期临床试验（和）调查了贝伐单抗联合化疗在晚期一线治疗中的可行性，均排除了鳞状细胞癌患者。在庭审中，878例未治疗的晚期患者被随机分配接受紫杉醇+卡铂（PC）贝伐单抗（B）（15mg/kg），6个周期后联合贝伐单抗维持治疗。排除患有鳞状细胞癌、脑转移、有临床意义的咯血和ECOC>1、抗凝或抗血小板治疗的患者以降低试验风险。结果显示，PCB组中位PFS延长（6.2 vs 4.5个月；HR=0.66；P4cm）-A期辅助治疗的疗效，纳入标准包括鳞状细胞癌和接受抗凝治疗的患者，主要终点为OS，次要终点为DFS。目标是招募 1 500 名患者，目前已招募 701 名患者，预计将于 2015 年结束。BEA-CON期试验比较了贝伐单抗联合化疗作为新辅助治疗的疗效，入组了47名BA期患者。结果显示，联合组提高了降期率，但增加了3/4度手术的合并症。

联合放化疗目前贝伐单抗联合放化疗的研究较少，仅有2/期试验显示贝伐单抗联合放化疗的发生率为19.2%，并增加了食管气管瘘的发生率，该试验早期终止[10]，因此有必要寻找更安全的联合治疗模式。安全性独立研究 上述临床试验显示了与贝伐单抗相关的安全性问题，包括出血、血栓栓塞、高血压以及鳞状细胞癌肺出血和脑转移脑出血的风险。有学者对此进行了独立研究。[11]回顾了分析期（99例）和（878例）的数据，分析表明肺出血不是常见的并发症，基线肿瘤空洞化可能是肺出血的危险因素。由于肺癌患者经常伴随抗凝治疗，这些患者被排除在试验之外，但 748 2011 第 38 卷第 12 期和贝伐单抗的 SAIL 试验并未增加伴随抗凝治疗的 3 级出血发生率。选择合适的患者对于预防严重肺出血/咯血具有重要意义。目前，主要例外是鳞状细胞癌、肿瘤邻近或侵犯大血管、基线瘤腔、近期咯血史在 1/2 茶匙红血内，约 2.@ >5 mL)，监测凝血和出血在治疗期间，如果发生肺出血/咯血，则停用贝伐单抗。在 5 项随机对照试验中对 1745 名患者进行的一项荟萃​​分析 [12] 表明，贝伐单抗联合用药增加了动脉血栓形成的风险，但并未增加静脉血栓形成的风险。动脉血栓形成的发生与先前的动脉血栓形成事件有关。或 65 岁或以上。

因此，有动脉血栓病史的患者应慎用贝伐单抗，≥65岁患者应注意监测血栓栓塞事件。[13]研究了中度高血压事件，PCB组的高血压发病率比PC组（27%）高44.8%。而名65岁以上或6个月内体重减轻的患者[16]，结果显示脑转移并未显着增加脑出血的风险，同样基于这一结论，欧洲药品委员会取消了贝伐单抗的应用联合化疗治疗脑转移。忌讳。但有病例报告提示，脑动静脉畸形患者因应用贝伐单抗而死于脑动脉破裂，因此在临床应用中需要提高警惕[17]，目前临床试验大多排除鳞癌患者，但鳞癌约占1/3。这些患者是否可以接受贝伐单抗治疗仍有待探索。在所有阶段的试验中，贝伐单抗治疗（第 1 周期）早期发生严重肺出血。一些学者假设延迟给药和在基线时严格选择患者可以降低鳞状细胞癌患者发生严重肺出血的风险。一项阶段性试验设计选择了基线时无危险因素的鳞状细胞癌患者，给予 2 个周期的紫杉醇 + 卡铂，然后给予 4 个周期的紫杉醇 + 卡铂 + 贝伐单抗。31 名患者中有 1 名 (3. 1%）有 3 级或更高级别的肺出血，这显着低于阶段试验中鳞状细胞癌的发生率（31%），并达到与非鳞状细胞癌患者相似的中位数。PFS 获益（6.2 个月）[18]。

该试验为鳞状细胞癌患者提供了新的选择，但由于试验规模有限，还需要进一步研究。只有一项关于肺癌预测标志物的回顾性研究表明，低基线 ICAM 浓度可预测贝伐单抗联合治疗的更长生存期、更高的一年生存期和客观缓解率 [19]。此外，多变量分析表明，高血压的发生联合贝伐单抗可能预示着良好的预后[13]。识别预测标志物的困难在于宿主的病理生理变化混淆了药物治疗对肿瘤的选择性作用。目前还没有确定的预测标志物，需要高质量的随机对照前瞻性试验来帮助选择受益的患者。摘要 目前，贝伐单抗联合化疗作为晚期一线标准方案的地位已经确立，其联合化疗或厄洛替尼作为二线治疗已初步显示出临床优势，但联合化疗作为辅助或新辅助的效果治疗仍有待观察。研究结果进一步澄清。但如何选择更广泛、更安全的适应症人群仍是临床研究的重点，让更多的患者接受治疗，减少副作用的发生。预测疗效的标志物研究仍局限于初级阶段。贝伐单抗在中药方面仍有局限性，需要进一步探索。参考文献，等。II加ad⁃-细胞肺[J]. , 2004, 22(11): 2184-2191., 等。——非——[J]．Med, 2006, 355(24): 2542-2550., SE, CJ, et al.⁃ly,- non-cell lung:⁃sis 4599[J]., 2008, 26( 1): 60-65. et al. - --cell lung : [J]. , 2009, 27(8): 1227-1234. , , et al. . : ,open- // / // ab --cell lung [J]. Clin Lung , 2009,