EGFR靶向耐药无药可用，免疫治疗能否有效呢？（上）

靶向治疗是驱动基因阳性患者的首选治疗方案，而免疫治疗是驱动基因阴性患者的首选治疗方案。然而，对靶向药物的耐药性是不可避免的。EGFR突变患者对第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药，目前尚无可用药物。免疫疗法有效吗？Lung的一篇文章提到了一项探索联合免疫联合方案治疗转移性EGFR靶向耐药（包括奥希替尼耐药）的研究，疾病控制率（DCR）高达100%！

EGFR靶向耐药不可用！

改用免疫接种会奏效吗？该试验是一项开放标签、单臂、II 期研究，于 2018 年 10 月至 2019 年 5 月在香港玛丽医院进行，招募了 40 名 EGFR 基因突变患者。患者，中位年龄为 62 岁（范围 45-76） 岁，15% 有吸烟史，22% 有稳定脑转移，52.5% 有 PD-L1 表达低于 1% . 外显子 19 缺失以及分别有 43% 和 55% 的患者。这些患者中的 55% 以前发生过使靶向药物耐药的突变。EGFR-TKI 使用的患者史，吉姆菲 47.5% 的替尼，厄洛替尼60%，阿法替尼20%，奥希替尼57.5%，60%的患者使用过2个以上EGFR-TKI。纳入的患者均面临无药可用的情况。每3周给药一次，

力量证明免疫治疗驱动基因呈阳性

也可以获得高功效！临床疗效：中位随访时间17.8个月，疾病控制率（DCR）达到100%！客观缓解率（ORR）为62.5%，其中完全缓解（CR）1例，部分缓解24例，肿瘤病灶缩小30%以上，其余15例病情稳定（SD ）。

中位无进展生存期 (PFS) 为 9.4 个月 (95% CI: 7.6 – 12.1）。一年生存期 (OS) 为 7< @2.5%（95% CI：0.56-0.83），中位操作系统不成熟。

在亚组分析中，奥希替尼耐药患者的中位 PFS 低于其他亚组（HR 0.47, 95% CI: 0.22–0.95, p= 0.04），Del 19 突变患者的中位 PFS 低于突变患者（HR 0.55, 95% CI: 0.27 –1.11 , P=0.09）.基线PD-L1表达和脑转移对中位PFS无显着影响。

安全性：37.5%(15/40).32.5%(13/40) 开发了与免疫相关的 AE。

进展后再次挑战：疾病进展后，28 名患者接受了 EGFR-TKI 再次挑战（19 名使用奥希替尼，8 名使用阿法替尼，5 名使用吉非替尼或厄洛替尼）。

再次挑战EGFR-TKI的患者中，单药16例，联合贝伐单抗8例，联合西妥昔单抗6例，联合其他TKI 3例，联合化疗1例。中位PFS为5.8个月，单药患者中位PFS为4.0个月，说明联合方案疗效相对较好。

驱动基因阳性肺癌的免疫疗效

我不忍直视！这项研究的数据令人惊讶的是，它打破了免疫疗法的束缚。对于驱动基因阳性的肺癌患者，免疫治疗的疗效一直不乐观。上述公布的数据显示，对各类驱动基因阳性肺癌使用免疫有效率：KRAS（26%）>BRAF（24%）>ROS1（17%）>MET（16%）>EGFR (12%) > RET (6%) > ALK (0%)。

对于常见的EGFR突变肺癌患者，多项研究也表明单药免疫治疗的效果并不理想。

（1）-001研究显示：26例患者在接受EGFR-TKI治疗耐药后再次接受派姆单抗（K药）治疗，ORR仅为4%，中位PFS为56天，中位PFS为56天天。Bit OS 是 120 天。

（2）研究表明：与EGFR-患者相比，EGFR+患者使用纳武利尤单抗（O药）疗效更差，治疗反应率：30% vs 14%；中位PFS：8.8个月 vs 1.8 个月；中位 OS：未达到 vs18.8 个月。

王牌CP“T+A”1+1>2

免疫单一疗法对驱动基因阳性患者疗效的局限性和安全性的不确定性使得免疫疗法在临床上很少用于驱动基因阳性患者，临床上不推荐对驱动基因阳性患者使用免疫疗法。肿瘤从萌芽期到长大都需要血液来提供氧气和营养，抗血管生成药物应运而生。免疫联合抗血管治疗也成为临床研究的热点。

该研究是目前唯一一项在具有 OS 获益的 EGFR 敏感突变亚组患者中进行免疫联合治疗的随机前瞻性 III 期临床试验。

该研究是一项多中心、开放标签、随机、对照的 III 期临床试验。该研究的主要终点是研究者评估的 ITT-WT 患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。Teff 高 WT 患者的 PFS。

试验共纳入 1202 名患者，分为 3 个队列：（A）阿特珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇（ACP 组）；(B) 阿特珠单抗 + 贝伐单抗 + 卡铂 + 紫杉醇（ABCP 组）；(C)贝伐单抗+卡铂+紫杉醇(BCP组)，患者按1:1:1的比例随机分为3个队列。

测试设计

A 组 OS 为 14.7 个月 (HR=0.84, 95%CI: 0.71~1.00, P=0.0< @5). 在驱动基因阴性患者中，ABCP 和 BCP 方案的 mOS 均为 19.5 vs. 14.7 个月（HR=0. 80）, 19.8 vs. 15.0 个月在总人口中 (HR=0.80）.

在 EGFR 敏感突变患者中，与 BCP 组相比，ABCP 组的中位 OS 分别提高了 11.3 个月、29.4 个月和 18.1 个月，HR =0.6 (95%CI:0.31,1.14）。在敏感 EGFR 突变的患者中，与 ACP 组相比，ACP 组未观察到 OS 获益BCP 组。

该研究是目前唯一一项在具有 OS 获益的 EGFR 敏感突变亚组患者中进行免疫联合治疗的随机前瞻性 III 期临床试验。对于EGFR TKI治疗失败的后线治疗，在贝伐单抗+化疗标准疗法的基础上联合阿特珠单抗将成为一种新的治疗选择。

EGFR敏感突变患者和肝转移患者的OS分析

PD-1/L1免疫治疗药物+抗血管靶向药物联合治疗的T+A联合治疗（阿特珠单抗太生奇+贝伐单抗阿瓦斯汀）不仅表现出良好的临床疗效，而且在EGFR+患者中疗效显着。它也是世界上第一个获批的肝癌一线免疫疗法。虽然本研究纳入的患者数量较少，但也给了我在靶向耐药性不可用后的治疗希望。我期待未来有更多的免疫计划来打破禁锢，为驱动基因阳性的患者带来生存益处。

参考：

[1] TC Lam, et al., , , 和 EGFR TKIs, Lung (2021)

[2] Qiao M, T, et al., in EGFR- non-cell lung: Dusk or Dawn?, of (2021)) 声明：本文信息仅供参考，请遵医嘱或来自医疗保健专业人员的其他建议或指导。

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