维也纳医科大学综合癌症中心生物学性卵巢癌研究最新概况总结！

最近，Aust 等人。来自维也纳医科大学综合癌症中心的专家总结了上皮性卵巢癌 (EOC) 生物学研究的最新概况，并将其发表在 Wien Med 杂志上。研究人员专注于 EOC 的起源、复杂的异质性和最先进的治疗方法。此外，本文还总结了肿瘤微环境的作用、腹膜传播的高可能性以及新的分子生物学研究的发现。

最近的分子特征已将上皮性卵巢癌 (EOC) 确定为一种高度异质性的疾病，其临床特征是无症状疾病发作，通常直到疾病晚期才被诊断出来。在过去的几十年中，EOC 患者的死亡率统计数据几乎没有变化。根据最新的癌症统计，EOC（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）是西方国家女性癌症死亡的第五大常见原因，其次是肺癌、乳腺癌、结肠癌和胰腺癌。

在文献中，术语“沉默杀手”或“花落病”已被用于描述 EOC 临床症状的晚期发作（“沉默”）和高 5 年死亡率（“杀手”）。然而，研究表明，尽管症状通常是非特异性的，但它们可以出现在疾病早期阶段的许多患者身上。由于疾病的非特异性病程，缺乏有效的筛查方法以及存在未知或不明显的癌前病变临床分期，75%的患者直到疾病晚期才被诊断出来。

卵巢癌可通过腹腔内种植、局部扩散、淋巴转移和血行转移等途径转移。其中，腹膜转移是最常见的传播途径，III期疾病的5年生存率为32-47%。

EOC的分期

上皮性卵巢癌的分期包括手术分期和病理分期。2014 年 1 月，国际妇产科联合会 (FIGO) 修订了上皮性卵巢癌的分期（表 1）。新的分期受到组织病理学、免疫组织化学和分子遗传学分析发展的影响，例如高在卵巢中未发现分级浆液性输卵管上皮内癌 (SIC)，但在接受输卵管卵巢切除术的 BRCA 突变基因携带者的输卵管中发现。

此外，大部分高级别浆液性上皮性卵巢癌患者处于FIGO III期，因此大多数患者被诊断为FIGO IIIC期。只有少数患者有腹膜后淋巴结转移，但无腹膜肿瘤扩散至盆腔（10%），这些患者预后较好。新的FIGO分期具体包括对III期的修订，如表1所述，其中分期仅包括腹膜后淋巴结阳性的患者。

“平机会”的由来

上皮性卵巢癌起源的相关研究主要集中在卵巢表面上皮或皮质包涵体囊肿。排卵期间的炎症过程与上皮性卵巢癌的起源有关。研究人员假设与排卵相关的反复创伤导致肿瘤变化的积累，并描述了减少排卵周期的保护因素，例如多胎、哺乳和口服避孕药。有趣的是，所谓的卵巢表面上皮似乎只是一个单细胞间皮层，而不是分化良好的上皮。腹膜间皮和卵巢表面上皮细胞结构相似，E-和E-的表达被用作分化上皮细胞的标志物。

输卵管癌于 1998 年首次报道，随后于 2001 年发表的研究将输卵管上皮内癌描述为与高级别浆液性 EOC 密切相关。此后，“浆液性卵巢癌前体可能起源于输卵管”的观点被深入讨论。特别是，在基因突变的携带者中，“”可以在突变携带者中被发现并假定为 EOC 起源。对于原发性腹膜浆液性癌，还描述了输卵管上皮可能的前体作用。

EOC起源的结论主要用于肿瘤的预防。但是，为避免患者和医生之间的混淆，仍将使用 EOC 一词。与结肠癌、宫颈癌等其他上皮实体瘤相比，EOC的起源更难确定。随着分子技术的不断进步，我们开始明白 EOC 可能不再只是一种疾病，而是不同疾病的集合体。

EOC的异质性

我们需要深入了解上皮性卵巢癌的自然史，但上皮性卵巢癌的异质性很复杂。术语“卵巢”癌描述了多种肿瘤类型和多种潜在的分子生物学、起源和预后。EOC 总结了多种组织学亚型，传统上定义为浆液性、粘液性、透明细胞、子宫内膜和混合型，超过 70?% 的 EOC 为浆液性。

2004 年，上皮性卵巢癌被分为两种不同的潜在机制。特别是，肿瘤细胞分化、突变状态和组织学有助于区分 I 型（主要是低级别浆液性肿瘤，以及子宫内膜样和粘液性癌，包括 KRAS、BRAF、、、、PTEN 和基因突变）和 II 型（差分化的、更具侵袭性的浆液性肿瘤、高频率的 TP53 突变）肿瘤。需要进一步指出的是，I型肿瘤也应针对不同的发病机制和病理分开考虑。Shih 和他的分类方法已被 100 多篇文章引用，对卵巢癌研究产生了深远的影响。

2011 年，癌症基因组图谱研究网络发表了一份完整的卵巢癌基因组分析。该分析将高级浆液性 EOC 细分为四种分子亚型：免疫反应性、分化性、增殖性和间质性。澳大利亚卵巢癌研究分析了 300 多个高级别浆液性 EOC 样本的基因表达，并确定了具有不同临床反应的分子亚型。

2009 等人描述了一个包含 112 个基因的遗传特征，将血清 EOC 样本细分为两个亚型。该特征来源于对 8 个FIGO I 期肿瘤和35 个FIGO III/IV 期肿瘤的比较。有趣的是，非负矩阵分解分析揭示了两个稳定的集群，一个由 8 个FIGO I 肿瘤和另外 14 个 III/IV 期肿瘤组成。另一个由剩余的 21 个 III/IV 期肿瘤组成。与 14 个 III/IV 期肿瘤相比，这 21 个肿瘤的可治愈性、无进展生存期和总生存期显着降低。

最近，研究人员在 194 个 EOC 样本中成功验证了这种分类形式。样本分为两个亚型，包括95（1型）和99（2型）肿瘤。九个FIGO II期肿瘤被归类为1型。2型（54%的晚期肿瘤）与腹膜转移和次优切除有关。单变量分析和相关的临床病理学参数调整模型显示，具有浆液性和非浆液性组织学亚型的患者总体生存率较差。有趣的是，分子类型和腹膜转移是总生存期的两个最重要的独立预测因子。

EOC 的异质性以及将肿瘤分为 I ​​型、II 型或高级别浆液性癌（70%）与其他类型相比，强调了开发对所有类型都敏感的筛查测试的难度。特别是高级别浆液性 EOC 很难限制卵巢的诊断时间，需要进一步研究以提高 EOC 的诊断水平。

不幸的是，尽管对卵巢癌病因学的了解不断增加，手术和化疗方案也有所改进，但 EOC 死亡率在过去 30 年中仅发生了微小的变化。许多研究都集中在卵巢癌的早期检测、筛查和预测上。因此，筛查测试的使用受到限制，因为它们不够灵敏，无法在早期发现疾病。如果各种测试的尝试都不能改善治疗环境，我们需要区分具有不同预后的患者。因此，实际治疗方案可能会在新的临床适用预后指标的帮助下发生变化。

目前的治疗

晚期上皮性卵巢癌的初始治疗标准是最大限度的细胞减灭术和术后以顺铂和紫杉醇为基础的联合化疗。减瘤手术的目标是尽可能多地切除肿块，患者应在有经验的减瘤手术中心接受治疗。减瘤术后有无残留肿瘤是卵巢癌患者最重要的临床预后因素之一，手术的目标是肉眼观察无残留肿瘤。

与残留肿瘤组织的患者相比，没有残留肿瘤的患者预后更好。如果由于患者的一般状况或由于术前腹腔镜评估的建议而无法进行前期手术，临床医生可能会建议使用新辅助化疗 (NACT) 进行初始治疗。对晚期 EOC 患者进行完全、最佳细胞减灭术的预后意义强调了可治愈性的重要性。然而，在手术前预测肿瘤扩散和可切除性是一项挑战。

目前，肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗是特定卵巢癌患者的治疗选择。腹腔化疗已在临床上应用了几十年，但其临床疗效尚未完全确立。热疗的直接细胞毒性作用可以增强整个腹膜表面的暴露。目前，精心设计的临床试验不推荐使用腹腔热灌注化疗。

虽然大多数晚期疾病患者似乎对标准治疗方案敏感，但超过 25% 的患者在开始治疗后 6 个月复发。因此，研究人员想知道这些患者是否都会从这种治疗方案中受益。由于对顺铂和紫杉烷类药物的高耐药率，晚期上皮性卵巢癌的 5 年复发率约为 70%。总之，由于晚期疾病和化疗耐药性的发展，所有患者的平均生存率仅为 4.5 年。

因此，我们需要开发新的治疗方法。分子生物学研究的不断进步导致对上皮性卵巢癌靶向治疗的兴趣增加。与细胞毒性药物不同，靶向治疗可以影响肿瘤细胞、周围基质、肿瘤血管或癌细胞内的相关细胞信号传导机制。

新疗法

尽管分子靶向药物在短期内不太可能取代现有的辅助治疗方式，但有几种药物有望与现有的毒性药物联合使用。作为“治疗靶点”的上皮性卵巢癌的微环境最近才开始在临床研究中得到解决。

研究人员还在研究抑制上皮性卵巢癌血管生成的药物。已发现血管内皮生长因子 (VEGF) 在卵巢癌中过度表达，并与顺铂耐药性增加有关。贝伐单抗靶向 VEGF-A 的活性形式，从而抑制血管生成和肿瘤生长，并抑制转移扩散。两项 III 期临床试验——妇科肿瘤学组 218（GOG-218） 和国际卵巢肿瘤学组 7()）表明，接受贝伐单抗和标准一线化疗的患者无进展生存期增加。

1971年在New of 上提出肿瘤生长依赖于血管生成，抑制血管生成可能是一种新的治疗方法。

表皮生长因子受体和/或人表皮生长因子受体 2 抑制剂、雷帕霉素靶向抑制剂、聚 (ADP-核糖) 聚合酶抑制剂和几种分子，如组蛋白脱乙酰酶、蛋白酶、整合素、蛋白激酶 C 家族成员、上皮细胞粘附分子 ( ) 和 CD44） 已被评估为卵巢癌治疗的新靶点。目前正在研究新药的应用范围，其中血管生成抑制剂似乎提供了最有希望的结果。

在上皮性卵巢癌中，肿瘤细胞与周围肿瘤微环境之间的动态关系是进展的必要条件，区分 EOC 的性质和高丰度的炎症细胞为研究提供了新的生物标志物和治疗靶点。更多机会。

影响预后的因素

根据文献，仅临床生物学因素不足以作为预后指标。尽管已经发表了许多预后标志物，但只有少数用于临床实践。目前，有效的预后因素包括初次手术确定的FIGO分期、细胞减灭术后残留肿瘤的存在和程度、组织学、年龄、一般状态和分化程度（1级=高分化，2级=中分化） 3 = 分化差）。

这些因素分为肿瘤相关参数（例如，分期、组织学类型和分级）、患者相关参数（例如，年龄和一般状态）和最终治疗相关参数（例如，细胞减灭后残留肿瘤的最大直径） ））。更可靠的预后标志物可以改善治疗选择并指导临床医生进行靶向治疗。

肿瘤微环境

在预后标志物研究领域，免疫细胞浸润备受关注。肿瘤微环境、侵袭性肿瘤细胞的持续宿主反应以及免疫细胞浸润的存在和影响是影响卵巢癌肿瘤细胞增殖和扩散的重要因素。肿瘤浸润淋巴细胞经常存在于宿主抗肿瘤免疫反应的肿瘤组织中。多项研究评估了宿主淋巴细胞在不同肿瘤类型中的临床结果的预后价值。

关于肿瘤浸润性免疫细胞对生存影响的数据在众多癌症本身中并不一致。等人得出结论，大多数研究表明，生存优势与 CD3+ 和 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞的存在有关。然而，也有研究表明 CD3+ 和 CD8+ T 淋巴细胞没有显着的预后价值，或者 CD8+ 细胞浸润的患者总体生存率较差。例如，在乳腺癌中，研究表明 CD8+ T 细胞与更好的存活率相关。但也有研究认为CD8+细胞对患者生存无明显影响或CD8、CD4高表达患者预后不良。

在上皮性卵巢癌中，肿瘤内 CD3+ 淋巴细胞与生存率提高有关。然而，一些研究并未证实具有较高 CD3+ 细胞计数的患者预后较好。特别是，出现在肿瘤上皮细胞中的 T 淋巴细胞亚群（如细胞毒性 T 淋巴细胞 (CD8+)）在抗肿瘤活性和存活中起主要作用，而出现在基质中的 CD8+ 细胞与存活状态相关。改进无关紧要。

因此，CD8+ 细胞浸润的密度似乎是一个重要的预后指标，尤其是在接受细胞减灭术且有残留肿瘤的患者中。然而，为了更好地了解体内的免疫活性，进一步研究量化浸润的免疫细胞很重要。详细分析不同免疫细胞亚群的比例将有助于了解免疫细胞浸润对肿瘤预后的影响。组织微阵列正逐渐用于研究肿瘤浸润性免疫细胞的预后相关性。

EOC中的颠倒世界

最近，研究人员分析了三个因素（基因表达和扩增、蛋白质表达和 pfak-y397 的丰度）。与从其他肿瘤本身或体外实验推断的数据相比，这三种已知的癌基因对 EOC 的总体存活率具有显着且独立的影响。由于基因编码的 E 是细胞分裂从 G1 期向 S 期过渡的主要调节因子，因此在许多癌症中它被称为癌基因。

在 25% 的患者中发现了扩增，这与基因表达显着相关，但对疗效没有影响。高基因表达（无论是由于基因扩增还是其他调节机制）是FIGO III/IV期浆液性EOC患者良好总体生存率的重要且独立的预测因子。

肿瘤坏死因子受体相关蛋白 1 ( ) 的高表达保护细胞免受凋亡和氧化应激，因此被认为是癌基因并与化学抗性有关。在 55% 的浆液性上皮性卵巢癌中发现高表达，并与 ER 表达和良好的化疗反应相关，对总生存期具有独立和积极的影响。通过分析 EOC 的潜在治疗靶点斑块粘附激酶 (FAK) 的磷酸化、激活和易位，研究人员获得了一个有争议的结果：尽管 pfak-y397 的高丰度与远处淋巴结转移有关，但它是也是提高总体生存率的独立因素。

研究人员推测，上皮性卵巢癌癌基因与体内或体外其他癌症的数据相比，其不寻常的特征是由于 EOC 的特定临床表现和生物学：肿瘤生长“转移”（肿瘤扩散）发生在高度缺乏的细胞。氧气转移到腹腔，血液在 EOC 中的相关性较低。这种微环境中的肿瘤细胞与通过循环（或淋巴）系统转移的肿瘤细胞具有不同的特性。与间皮细胞一致的腹膜通常对肿瘤细胞播种具有抵抗力。肿瘤细胞必须克服这种情况。因此，Aust 等人。推测局部免疫系统在这一过程中发挥了重要作用。

腹膜在 EOC 中的作用

无论是外部越来越大的植入物还是弥漫性粟粒大小的腹膜转移瘤，卵巢癌的生物学和解剖学扩散都具有在腹膜腔内扩散的高潜力。腹膜浆膜是薄而光滑的双侧浆膜，位于腹腔和盆腔壁以及腹腔和盆腔器官的表面。腹膜扩散是脱落的肿瘤细胞通过腹膜液和腹水从骨盆转移到腹部。循环系统的远处转移并不常见，因此不是该肿瘤的主要问题。患者死亡的主要原因是腹腔内肿瘤生长的复发和并发症。

腹膜转移是晚期或复发性肿瘤的常见表现。在上皮性卵巢癌中，腹膜转移呈现多种形态特征，包括小结节性病变、颏上结节、肝表面扇形压痕和肠系膜脂肪组织浸润。对于 EOC 患者的 FGO 分期，需要在治疗前确定盆腔扩散、包膜外生长和腹膜植入病变的大小和位置。肿瘤局限于卵巢或几乎没有腹膜种植的患者比弥漫性腹膜疾病（如腹膜癌病）的患者预后更好。

肿瘤细胞的播种和侵袭取决于肿瘤与腹膜细胞之间的蛋白质相互作用以及非蛋白质因素。然而，腹膜肿瘤传播不同模式的分子机制和免疫过程仍有待充分阐明。

综上所述

EOC 生物学变化的过程对临床研究具有整体意义。靶向有丝分裂的化疗不能消除所有的肿瘤细胞，尤其是在细胞周期停滞或发育不全期间。残留的肿瘤细胞具有促进肿瘤生长的能力。因此，EOC 治疗越来越关注个体化、靶向治疗方法和新颖且特征明确的生物靶点。此外，新的分子预后标志物可以将上皮性卵巢癌患者分层为具有不同治疗需求的亚组。这些潜在的治疗和预后标志物需要进一步研究来阐明 EOC 背后的生物学机制。

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