EGFR敏感突变人群使用TKI优于治疗反应不佳的应对策略

EGFR是非小细胞肺癌中最常见的突变类型（ ），EGFR外显子19缺失（ ）和21外显子突变（ ）约占EGFR敏感突变的90%。随着研究的进展，人们发现 TKI 并对 TKI 做出不同的反应，TKI 现在被认为是两种不同的疾病。【肿瘤资讯】采访吉林大学第一医院肿瘤中心崔久伟教授，就EGFR TKI单药疗效不佳的分子机制及应对策略进行了访谈。

EGFR 和患者对 一、二、第三代 TKI 一线单药治疗的不同反应

崔久伟教授：第一代和第二代EGFR TKI研究主要比较了TKI和化疗的疗效。这些研究表明，总体和两种类型的EGFR敏感突变TKI患者的无进展生存期（PFS）更长，优于化疗，但两种突变亚型之间存在差异，患者的PFS优于化疗。的患者。例如，在探索第一代 TKI 厄洛替尼的研究中，在患者中，厄洛替尼和化疗导致 PFS 显着延长，但对总生存期 (OS) 没有益处；在亚组中，PFS 和 OS 没有受益。二代TKI阿法替尼系列研究、LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究比较了二代TKI与化疗的疗效，总体而言，患者使用TKI疗效较好。在 LUX-Lung 3 中，与化疗相比，使用 TKI 的亚组在 PFS 和 OS 方面没有任何益处，而在 LUX-Lung 6 中，使用 TKI 的亚组在 PFS 方面显示出益处，但在 OS 方面没有益处，而患者同时受益于两种 PFS和操作系统。因此，总的来说，对于这两个亚型，一、二代TKI药物的敏感性优于化疗，但两者存在差异，TKI在人群中的疗效优于化疗在人口中。

下面我们来看看一、二、三代TKI药物的对比。1050研究将第二代药物达克替尼与第一代吉非替尼进行比较，结果显示达克替尼的PFS优于第一代药物。对患者而言，PFS的获益明显优于本组，而在OS方面，患者有延长使用达克替尼的趋势，但其PFS仅为12.3个月，即也就是说，相差20个月左右。哪种类型的患者的 OS 获益真正受益于达克替尼？后排治疗？值得进一步考察。此外，在第三代药物奥希替尼与第一代TKI比较的研究中，对于总体人群，

总之，患者群体从一、二、第三代TKI药物中获益比人群更好。虽然这两种突变都是TKI药物的敏感突变，但还是有区别的。

不同的分子机制决定了和

崔久伟教授：虽然都是EGFR敏感突变，但是在分子机制上有很多不同。首先，突变区域不同，突变区域决定了它们的酶活性和对 TKI 的敏感性。突变位点位于C叶的激活环（A-loop）中，远离ATP结合位点，而突变发生在ATP结合位点。突变显着增加了酶的活性，高于由此产生的酶活性变化。突变区域的变化也改变了它们与 TKI 药物结合的区域比 TKI 药物更紧密。所以对TKI药物比较敏感，这是由于两者分子结构的不同造成的。另外，药物对两者的作用也不一样。TKI药物作用于两种细胞系后，发现对细胞的抑制作用更强，对下游ERK通路和AKT通路的抑制作用更好。这也解释了为什么它对 TKI 药物更敏感。

其次，使用 TKI 药物后两种不同突变类型的细胞周期停滞不一样。TKI处理后，细胞主要停留在G1期，而细胞则停留在G2期。

第三，EGFR突变的过程并不是一个简单的突变，有时还会合并一些其他并存的突变。从目前的研究来看，患者的联合共存突变率高于患者。不同的研究表明，当敏感突变与共存突变结合时，对 TKI 药物的敏感性也会降低。共存突变组和无共存突变组TKI有效率分别为44%和77%，差异有统计学意义；PFS 也有显着差异，中位 PFS 6.2 个月 vs 18.7 个月，PFS 相差近 3 倍。因此，共存突变是TKI疗效不佳的预测因素，共存突变患者比例较高，疗效较差。

第四，研究表明突变可以提高肿瘤的浸润能力。研究发现，突变细胞可通过激活ERK通路诱导表达上调，使肿瘤细胞更具侵袭性，形成恶性胸腔积液，影响预后。可能与肿瘤血管生成有关。

第五，不同EGFR亚群的耐药机制不同。在第一代和第二代TKI治疗后，主要的耐药机制是突变，目前研究发现突变与良好的预后相关。对比两组人群发现，第一代和第二代TKI治疗后，突变概率明显低于患者。第一代药物治疗后，50% 的患者发生突变，而只有 36% 的患者发生突变。此外，在接受第一代TKI药物治疗后，两组人群仍存在一些耐药机制不明的突变。在患者中，机制不明的耐药突变比例较高，约占32%，在患者中约占20%，

第六，目前研究发现，敏感突变患者的肿瘤突变负荷（TMB）与预后关系密切，高TMB人群预后较差。研究还显示，患者的TMB明显高于患者，提示患者预后较差。

因此，从这些分子机制来看，两者在分子结构、对TKI的反应、耐药机制、联合突变等方面存在明显差异，可能决定了它们对TKI药物的敏感性。分子基础。

21 预后差，如何升级治疗策略？

崔久伟教授：目前大家已经形成了相对共识，认为TKI和TKI是两个独立的疾病，在TKI治疗上也有明显区别。TKI药物治疗患者的效果不如患者。一些分子机制也决定了它更具侵略性和促进血管生成的特性。无论是体外研究、动物研究还是临床观察，都显示出更具侵袭性的特征，一些侵袭相关分子的表达与血管生成密切相关。因此，这组患者目前显示出使用 A+T 治疗方式的益处。

A+T模式，包括中国的1509研究和日本的研究，均表明厄洛替尼联合贝伐单抗可使患者受益。日本的一项研究表明，A+T对患者的获益更大，PFS为17.4个月，明显优于单独使用厄洛替尼（13.7个月）。中国的1509研究也显示患者预后较好，A+T模式PFS为19.5个月，而单独使用厄洛替尼只有9.7个月，改善非常大，延长近10个月，改善优于患者（17.9个月vs 12.5个月）。此外，A+T对脑转移患者有很好的疗效。A+T 的肿瘤可能更具侵袭性，A+T 模式可以通过抗血管生成来克服这种恶性生物学行为。而且，研究发现贝伐单抗不仅是一种抗血管生成药物，还具有免疫调节作用。由于晚期EGFR突变患者的免疫微环境非常差，任何治疗都依赖于免疫调节，A+T可以从这两方面提高患者的疗效。因此，A+T模式为这组患者带来了好处。该研究也是抗血管生成+TKI模式，但不是使用贝伐单抗，而是抗单克隆抗体，患者的PFS达到19.4个月。因此，基于目前的研究，TKI药物联合抗血管生成治疗药物可能是患者的有效选择。研究发现，贝伐单抗不仅是一种抗血管生成药物，还具有免疫调节作用。由于晚期EGFR突变患者的免疫微环境非常差，任何治疗都依赖于免疫调节，A+T可以从这两方面提高患者的疗效。因此，A+T模式为这组患者带来了好处。该研究也是抗血管生成+TKI模式，但不是使用贝伐单抗，而是抗单克隆抗体，患者的PFS达到19.4个月。因此，基于目前的研究，TKI药物联合抗血管生成治疗药物可能是患者的有效选择。研究发现，贝伐单抗不仅是一种抗血管生成药物，还具有免疫调节作用。由于晚期EGFR突变患者的免疫微环境非常差，任何治疗都依赖于免疫调节，A+T可以从这两方面提高患者的疗效。因此，A+T模式为这组患者带来了好处。该研究也是抗血管生成+TKI模式，但不是使用贝伐单抗，而是抗单克隆抗体，患者的PFS达到19.4个月。因此，基于目前的研究，TKI药物联合抗血管生成治疗药物可能是患者的有效选择。而任何治疗都依赖于免疫调节，A+T可以从这两方面提高患者的疗效。因此，A+T模式为这组患者带来了好处。该研究也是抗血管生成+TKI模式，但不是使用贝伐单抗，而是抗单克隆抗体，患者的PFS达到19.4个月。因此，基于目前的研究，TKI药物联合抗血管生成治疗药物可能是患者的有效选择。而任何治疗都依赖于免疫调节，A+T可以从这两方面提高患者的疗效。因此，A+T模式为这组患者带来了好处。该研究也是抗血管生成+TKI模式，但不是使用贝伐单抗，而是抗单克隆抗体，患者的PFS达到19.4个月。因此，基于目前的研究，TKI药物联合抗血管生成治疗药物可能是患者的有效选择。

二是国内对埃克替尼剂量的研究。与传统剂量的tid相比，埃克替尼与tid在突变患者中的PFS显着提高。此外，常规剂量下患者的PFS为12.5个月，这意味着通过增加埃克替尼的剂量，患者的疗效与常规剂量下的人群基本相当。由于分子结构的分子特性，其与TKI药物结合的亲和力低于埃克替尼。增加埃克替尼的用量后，可以增加对药物的亲和力，从而提高药物对酶的抑制作用。因此，埃克替尼剂量也可能是这些患者的一种选择。

第三个方面，目前的研究发现达克替尼可能给患者带来OS获益，但是这个数据需要进一步验证，因为1050研究的固定顺序检验无法证实OS的显着差异，而这部分患者的PFS患者的生存率并不优于患者，OS可能受益于后线治疗，需要进一步分析和验证。

第四，目前研究发现患者的TMB高于患者。在TMB高的情况下，肿瘤微环境是否有相应的变化？你能从免疫疗法中受益吗？这方面也值得我们进一步研究。

该研究的 OS 结果于今年在 ASCO 上报告。如何优化和部署靶向治疗仍是未来探索的方向

崔久伟教授：研究的OS没有受益，所以大家都很期待III期临床研究能否获得阳性的OS结果。PFS是否可以转化为OS的问题将在这里讨论，但这个问题很难回答。由于 PFS 可以直接反映药物的疗效，因此 OS 受后续多线综合治疗结果的影响。因此，对于研究的解释，有必要关注疾病进展后的后期治疗分配。目前已知两组中超过25%的患者使用第三代TKI作为二线治疗。同时，对照组有28.6%的人群在进展后采用A加化疗的方式，使对照组在后期采用较好的治疗模式。现在针对EGFR突变患者的治疗选择越来越多，包括第三代TKI药物和免疫治疗，这可能会影响最终的OS结果。同时我们也看到A+T亚组的OS达到了50.7个月，是目前该类型患者生存时间最长的数据。提示我们可能为A+T患者带来长期生存获益，这需要后续研究进一步证实。7个月，这是目前此类患者最长的生存数据。提示我们可能为A+T患者带来长期生存获益，这需要后续研究进一步证实。7个月，这是目前此类患者最长的生存数据。提示我们可能为A+T患者带来长期生存获益，这需要后续研究进一步证实。

未来我们可以进一步探讨A+T模式治疗后的耐药机制是否与纯TKI不同。回顾性研究表明，A+T治疗后的突变率低于单独使用TKI，其他突变较少，提示后续治疗可能存在不同反应。总的来说，A+T不仅是一种治疗模式，也会引起我们很多思考。未来，我们需要重新审视EGFR突变阳性晚期患者的靶向治疗，以及如何更好地部署和优化它们。