肺癌发病率第一小细胞恶性程度更高15%-16%

在恶性肿瘤中，肺癌有两个“第一”：发病率第一和死亡率第一。晚期肺癌患者放化疗后预后较差，5年生存率为15%-16%。靶向治疗等新治疗方法的出现，为晚期肺癌患者带来了新的希望。但已有临床数据显示，第一、二代靶向药物已开始出现耐药性。在研发技术的带动下，第三代靶向药物成为化疗之外的又一优势选择，甚至“第四代镍钛诺”也进入临床研究，新一代肺癌药物必将成为下一个“蓝色海洋”。

肺癌发病率首发小细胞恶性程度较高

今年1月，国家癌症中心发布的最新全国癌症统计数据显示，我国肺癌新发病例数占恶性肿瘤病例数的20.03%，死亡病例数因肺癌死亡约63.万例，占癌症死亡总数的26.99%。

肺癌有两个“第一”：发病率第一和死亡率第一。在全球范围内，肺癌致死人数甚至超过乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌和前列腺癌的总和，我国面临的肺癌挑战更加严峻。

据肿瘤专家介绍，与非小细胞肺癌和小细胞肺癌相比，小细胞肺癌的恶性程度更高，但对放化疗更为敏感，且有短期缓解率。小细胞肺癌一旦被发现，即为晚期，小细胞肺癌的生存时间较短。因此，小细胞肺癌更为严重。

往往很多患者确诊时，癌症已经进入晚期，肿瘤开始向全身扩散。此时不适合手术切除。传统的放化疗对人体的伤害很大，晚期肺癌患者放化疗后预后较差，5年。成活率为15%-16%。靶向治疗等新治疗方法的出现，为晚期肺癌患者带来了新的希望。

在肺癌靶点中，表皮生长因子受体（EGFR）基因是非小细胞肺癌最常见的驱动基因之一。中国和亚洲其他国家EGFR突变的概率接近30%，腺癌的概率高达60%左右。EGFR 是一种跨膜受体酪氨酸激酶，通过与 EGF 配体家族的成员结合而被激活。

抑菌效果更佳，第三代靶向药物发力

在治疗晚期肺癌患者时，医生通常首先对患者进行基因检测。如果患者有EGFR基因突变，则认为靶向药物的治疗效果优于化疗。这时，患者一般会服用靶向药物。接受治疗。

在肺癌的治疗中，靶向药物的作用意义重大。但令人沮丧的是，癌细胞太狡猾了。面对靶向药物的精准围攻，癌细胞学会了“进化”之道。耐药性已经开始出现在第一代和第二代靶向药物中。

针对这一现象，由香港中文大学医院牵头的一项新的国际研究证实，近60%的耐药性是由于患者肿瘤基因的基因突变而发生的。与化疗相比，药物已成为另一个有利的选择。

相关数据显示，使用第三代靶向药物的患者在接近10个月的“无恶化生存期”中，其“无恶化生存期”的时间是化疗（4个月）的两倍。

纵观国内肺癌药物市场，已上市的EGFR-TKI药物根据时间先后顺序和作用机制的不同，可分为三代。第一代EGFR-TKI属于可逆联合用药，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等；第二代属于不可逆联合用药，如阿法替尼、达克替尼；三代都是不可逆的组合药物，也可以与导致耐药的突变组合，如奥希替尼和阿维替尼。

与可逆的第一代药物相比，第二代药物的结合力更强，因此理论上具有更强的抑制作用。

肺癌药物“一品独霸”耐药突变倒逼药企加大研发力度

在上市的药企中，拥有肺癌单品独角兽的企业不计其数。以贝达药业()为例。自2016年公司在深交所创业板上市以来，埃克替尼一直是公司的绝对主力军。2016年至2018年，其核心产品埃克替尼贡献的营收分别为10.35亿元、10.26亿元、12.8亿元，占比公司全年营业收入占比分别达到99.98%、99.96%和98.69%。“一个产品占主导地位”的局面明显。

然而，在国家陆续出台降价政策后，埃克替尼降价对贝达药业业绩的影响充分显现。2016年5月原卫计委牵头的全国药品价格谈判中，该产品降价54%。

从第三代药物耐药的临床试验中，研究人员发现并逐步阐明了第三代药物的耐药机制：包括主要突变、C-MET扩增、HER2扩增等旁路突变、组织学转化等。 ，对于奥希替尼耐药后易发生的两个三重突变： // 和 // 的反应，目前还没有成熟的标准，临床需求迫在眉睫。

令人意外的是，据全球临床试验官网消息，正大天晴的第四代EGFR抑制剂（）已正式进入I期临床研究阶段。这意味着对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（）患者，在使用第三代靶向药物奥希替尼后，无药可用的困境将得到改善。

与单药相比，双药联合对EGFR及其下游通路的抑制能力更强。不仅如此，双药联合治疗的耐药性也更强，联合治疗（无论是与奥希替尼还是吉非替尼联合）治疗4周后产生的耐药细胞群较少，表明联合PFS（无进展生存期）可能更长。