“耐药”需要换药吗？出现新病灶是否耐药？

耐药性是肿瘤治疗过程中几乎无法避免的事情，很多患者对“耐药性”的理解是药物不再有效，需要立即更换其他药物，而且越早越好。真的那么简单吗？

耐药性又称耐药性，是指在肿瘤患者治疗过程中，药物对患者的治疗效果明显降低甚至完全无效的现象。

目前，确定耐药性有两个主要标准：

一是原肿瘤病灶增多，超过一定范围；

二是出现新的肿瘤病灶。

一旦出现耐药，就意味着患者可能不得不对原治疗药物“说”，需要考虑改变治疗方案。但近年来，医学界对于“判断患者出现耐药性的标准”、“是否需要立即改变耐药性”等问题，一直存在一些争议。

“抵抗”的判断标准

上面提到的两个标准都有一些局限性。在实际临床实践中，我们经常遇到的问题往往要复杂得多：

1.患者原靶病灶稳定，但出现孤立性新病灶。是否具有耐药性？需要换药吗？

2.患者的靶病灶没有改变，只是肿瘤指数增加了。是耐药性吗？需要换药吗？

3.如果患者出现无症状的靶病灶扩大，是否耐药？需要换药吗？

根据患者当前服用的药物类型，有些问题有不同的答案。

问题一：患者原靶病灶稳定，但出现新的孤立病灶，提示耐药，但是否需要立即更换其他药物治疗方案仍有待商榷

我遇到过一位接受吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者。治疗期间原肺靶病灶稳定，相关症状持续缓解，后期出现脑部孤立转移灶。我该怎么办？现在换药？

新病灶的出现，意味着耐药性确实发生了，但是这个时候我们是不是要马上换其他药呢？不是全部。对于该患者，首要任务是对脑部病变进行局部治疗，如伽马刀治疗等，同时患者可继续服用吉非替尼治疗，然后密切观察，使药效有效可以发挥到极致。

问题2：肿瘤指数持续上升，提示患者可能耐药缓慢，无需改变治疗方案

在服用EGFR-TKI的过程中，部分患者在复查时发现CT上肿瘤并没有变小，但肿瘤指数却增加了。那么此时耐药性是否已经产生？

只是肿瘤标志物有一定的升高，并不是耐药的表现，也远未达到停止EGFR-TKI、改用其他治疗方案的水平。因此，邱医生不同意部分患者认为肿瘤指数上升后影像学未确认病灶变化，认为耐药，急于停用EGFR-TKI，接受化疗。事实上，此时患者可能不会产生耐药性，或者只是“缓慢耐药”，他们可以在一段时间内继续服用目前的靶向药物，并继续从中受益。紧急切换到其他治疗方案不会有利于患者的后续治疗。因此，如果影像学没有变化，只有肿瘤指数上升，可能只是缓慢耐药，也可能没有耐药。建议定期复习，多观察。如有必要，可与另一种作用机制不同的抗肿瘤药物合用，继续治疗。

问题3：患者靶病灶无症状扩大，不一定耐药

目前众所周知，免疫治疗常常呈现假进展和延迟反应的现象。患者使用免疫治疗2个周期后，仅从影像学上看，可能出现“靶病灶扩大”，很多患者恐慌。药物无效吗？还是抵抗得这么快？

事实上，免疫治疗过程中病灶扩大并不一定代表无效，也不一定代表耐药。这些现象是免疫治疗本身带来的，本质上是机体激活的免疫细胞对肿瘤的攻击反应。因此，评估免疫治疗的疗效需要在早期识别假性进展和延迟反应。之后，检查后重新评估，甚至循环重复评估，可以确定是否产生了阻力。

大家需要了解的是，目前的抗肿瘤治疗已经进入靶向和免疫治疗的时代，很多评价标准还处于化疗药物治疗阶段。如上所述，根据治疗后肿瘤直径的变化和新病灶的出现来评价患者是否耐药，与目前的实际治疗需求有些不相符，甚至可能低估分子靶向药物和免疫系统。药物的功效。在临床实践中，除了肿瘤大小的变化外，还应结合临床表现、身体状况、肿瘤指标、肿瘤代谢变化等进行综合评价，甚至反复评价和再确认，尤其是免疫治疗。

图片来源 |

关于耐药后换药的问题，需要重新考虑

免疫疗法的使用有进步，别急着换药

一项真实世界的研究从美国电子健康记录的总生存期数据中分析了 4,000 多名非小细胞肺癌患者疾病进展后停止免疫治疗的时间的影响，得出了该研究的结论。发表于肺杂志。研究发现，接受免疫治疗的疾病进展患者在 1 个月后停药的患者比在 1 个月内停药的患者活得更长（11.5 个月 vs 5.1 个月）。也就是说，当免疫疗法“耐药”时，这些继续使用免疫疗法的患者的生存获益要好于立即停药的患者。

“再挑战”带来新机遇

传统的观念是，虽然目前使用的药物（如吉非替尼）非常有效，但使用一年后就会产生耐药性，应使用其他药物继续治疗，之前耐药的药物将不再使用。（吉非替尼）。

但是，最近的研究表明，已经在一线治疗中使用并产生耐药性的药物，可以在后续治疗和耐药后再次使用。这意味着，如果药物 A 有抗药性，并不是它会想念你再见。从 A 换到 B 后，如果 B 耐药了，可以回去继续使用 A。这为患者在有限的药物品种中提供了更多的选择。

共有三项具体研究，涉及以下药物：奥希替尼、吉非替尼和PD-1

1.奥希替尼

2019 年发表在《Lung》杂志上的一项回顾性研究分析了 17 名 EGFR/合并继发性突变的患者。这些患者最初对奥希替尼耐药并接受了化疗，然后在再次进展时重新使用奥希替尼。结果显示，15名可评估患者的“再挑战”客观缓解率为33%，疾病控制率为73%，中位无进展生存期为4.1个月。

2.吉非替尼

来自中国的一项研究是吴一龙教授的吉非替尼再挑战研究。该研究分析了 43 名患有晚期非小细胞外显子/突变的患者。这些患者对一线吉非替尼有反应，耐药后对二线铂类双药化疗有反应，二线治疗后病情进展，三线治疗“再次挑战”。吉非替尼。结果显示，再激发客观缓解率为4.7%，疾病控制率为69.8%，中位无进展生存期为4.4个月。

3.PD-1

今年早些时候发表在该杂志上的一项研究包括 35 名晚期非小细胞肺癌患者，他们在因疾病进展而停止初始免疫治疗后“再次受到挑战”。结果显示，PD-1 mAb“再挑战”后，客观缓解率为2.9%，疾病控制率为42.9%，中位无进展生存期为81 天。

因此，患者对某种药物产生耐药性后，并不意味着他们必须对它说些什么，未来他们仍然可以“重新挑战”，这可能会带来意想不到的结果。

此外，还有一些关于耐药性的问题，想必大家都非常关心。

为什么有些人容易产生耐药性？

这主要是遗传因素造成的。研究表明，如果是单个驱动基因突变的患者，针对该靶点的靶向治疗效果会很好。然而，很多患者不仅仅是单一的驱动基因突变，大多数患者还伴有其他基因的变化，尤其是TP53突变；共存突变的患者一般治疗效果较差。

在克隆进化方面，如果患者的基因突变是主要的克隆变化，治疗效果会更好。如果是亚克隆，治疗效果会更差。未来对肿瘤演化的动态观察将成为理解肿瘤生物学和提出治疗方案的重要理论基础。

如何准确判断患者是否有耐药性？

在临床实践中，除了肿瘤大小的变化外，还应结合临床表现、身体状况、肿瘤指标、肿瘤代谢变化等进行综合评价，甚至反复评价和再确认，尤其是免疫治疗。

有一些研究使用液体活检来监测患者的预后。在影像学上没有发现问题时，可以考虑提前换药或考虑新的治疗方案。并且检测是无创的，组织活检有一定的难度和创伤。血液检测就是提供这种无创的动态观察：比如检测EGFR靶向耐药后，检测MET扩增，加入MET抑制剂。获得了良好的缓解，无进展生存期显着延长。因此，液体活检可用于了解患者在靶向治疗过程中基因发生了哪些变化，并有可能针对这种变化进行更换或添加药物，希望能延长患者的时间。

临床上有没有延缓耐药的方法？

答案是：延缓耐药是有一些方法的，我们根据肿瘤不同的遗传特征采用不同的方法。一种是联合治疗方案，化疗+靶向药物，或化疗+靶向药物+抗肿瘤血管的联合治疗。此外，通过非侵入性手段，尤其是血液检测，如果发现基因改变，可以通过干预和替代疗法及早转换治疗方案。总之，就是通过持续的动态监测和联合治疗，延缓耐药性的出现，延长总体生存时间。

图片来源 |

最后，邱医生要告诉大家的是，保持乐观。在肿瘤治疗过程中，耐药性问题是不可避免的。肿瘤在不断“进化”，人类对抗肿瘤的手段也在日新月异。所谓“魔高一尺，道法十尺”。如果一种药物耐药，我们将继续用另一种药物治疗。如果药物再次耐药，则将再次更换药物。只要患者生活质量不变，总生存期延长，就是我们的胜利。我们的理想是尽可能地消除肿瘤，但是在这个阶段，我们可以逐渐将肿瘤转化为“慢性病”，就像糖尿病和高血压一样，虽然它们存在的时间很长，只有吃药才能控制和稳定。在不改变生活质量的情况下很好。

耐药性的出现并不可怕。即使它发生一百次，我们也有一百种方法可以针对它。可怕的是，我们无法及时准确地检测出耐药性。可怕的是，我们在心理上无法接受耐药性。. 所以大家在治疗过程中一定要看好“耐药性”的出现，不要害怕出现耐药性。只要积极配合医生治疗，做好定期复查工作，相信每一种药物的疗效都会发挥到最大。，对肿瘤最致命的一击。