转移性结直肠癌单抗与两种化疗方案联合应用：一线治疗

转移性结直肠癌 (mCRC) 国外研究 在三项随机对照临床试验中，研究了使用推荐剂量的贝伐单抗（5 mg/kg 体重，每 2 周给药一次）和基于氟嘧啶的治疗。一线化疗联合转移性结直肠癌的安全性和有效性。研究中贝伐单抗联合两种化疗方案：伊立替康联合推注5-氟尿嘧啶/亚叶酸（IFL方案），每周给药一次，持续4周，每6周为一个周期。：联合推注 5-氟尿嘧啶/亚叶酸 (5-FU/LV)，每周一次，持续 6 周，每 8 周为一个周期（Park 方案）。：对于不适合伊立替康一线治疗的患者，联合快速注射 5-氟尿嘧啶/亚叶酸 (5-FU/LV) 每周一次，共 6 周，每 8 周为一个周期（Park 方案）。贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的另外三项临床研究：一线治疗 ( )、先前未接受贝伐单抗治疗的患者的二线治疗 ( ) 以及先前贝伐单抗治疗的患者在一线疾病进展后接受二线治疗治疗 （）。在上述研究中，贝伐单抗根据以下给药方案给药：与-4（5FU / LV /奥沙利铂），（卡培他滨/奥沙利铂）和氟嘧啶/伊立替康和氟嘧啶/奥沙利铂组合：：贝伐单抗7.5 mg /kg体重，每3周给药一次，

：一线贝伐单抗治疗后疾病进展的患者，贝伐单抗5.0 mg/kg/体重（每2周）或贝伐单抗7.@ >5 mg/kg/体重（每3周）与氟嘧啶/伊立替康或氟嘧啶/奥沙利铂联合使用。如果一线治疗与奥沙利铂联用，则换用伊立替康方案作为二线治疗，反之亦然。：这是一项随机、双盲、主动对照的III期临床试验，旨在评估贝伐单抗联合IFL在转移性结直肠癌一线治疗中的疗效。813 名患者被随机分配接受 IFL + 安慰剂（第 1 组）或 IFL + 贝伐单抗（每 2 周 5 mg/kg，第 2 组）。第 3 组中的 110 名患者接受了 5-FU/LV + 贝伐单抗的推注（第 3 组）。通过预先设计，一旦贝伐单抗联合 IFL 的安全性得到确认并被认为可以接受，第 3 组的入组将被终止。该试验的主要疗效参数是总生存期。在 IFL 方案中加入贝伐单抗可显着提高总生存期、无进展生存期和总缓解率（详见表 2）。性别、功能状态、原发肿瘤部位、受累器官的数量和转移性疾病的过程，观察到贝伐单抗的临床益处。

在终止入组前被随机分配到 3 个组（5-FU/LV + 贝伐单抗）的 110 名患者中，总中位生存期为 18.3 个月，中位无进展生存期为 8.8 个月。这是贝伐单抗与 5-FU/LV 在不适合一线伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者中进行的随机、双盲、主动对照 II 期临床试验。联合给药作为一线治疗的效果。105 名患者被随机分配至 5-FU/LV + 安慰剂组，104 名患者被随机分配至 5-FU/LV + 贝伐单抗（每 2 周 5 mg/kg）。所有治疗将持续到疾病进展发生。在 5-FU/LV 方案中加入贝伐单抗 5 mg/kg，每 2 周给药一次，与单独 5-FU/LV 化疗的对照组相比，客观缓解率提高，无进展生存期明显延长，生存时间有延长趋势。这是一项随机、双盲（针对贝伐单抗）III 期试验，旨在研究贝伐单抗 7.5 mg/kg 每 3 周联合口服卡培他滨和静脉奥沙利铂 () 或贝伐单抗每 2 周 5 mg/kg联合奥沙利铂静脉滴注、亚叶酸和5-FU推注，其次是5-FU静脉滴注的治疗效果(-4）.

i) 在符合方案人群中，总体比较结果表明，该组的无进展生存期和总生存期均不逊于-4组。ii) 在意向治疗人群中 总体比较结果表明，贝伐单抗组的无进展生存期优于单独化疗组（见表 4））。根据独立审查委员会 (IRC) 和基于“治疗中”患者的疗效评估进行了二次无进展生存分析，证实贝伐单抗治疗的临床获益具有明显优势（亚组分析结果见表 4 )，这与汇总分析中观察到的结果相反。获得的统计学显着益处是一致的。总体比较结果表明，该组的无进展生存期和总生存期均不逊于-4组。ii) 在意向治疗人群中 总体比较结果表明，贝伐单抗组的无进展生存期优于单独化疗组（见表 4））。根据独立审查委员会 (IRC) 和基于“治疗中”患者的疗效评估进行了二次无进展生存分析，证实贝伐单抗治疗的临床获益具有明显优势（亚组分析结果见表 4 )，这与汇总分析中观察到的结果相反。获得的统计学显着益处是一致的。总体比较结果表明，该组的无进展生存期和总生存期均不逊于-4组。ii) 在意向治疗人群中 总体比较结果表明，贝伐单抗组的无进展生存期优于单独化疗组（见表 4））。根据独立审查委员会 (IRC) 和基于“治疗中”患者的疗效评估进行了二次无进展生存分析，证实贝伐单抗治疗的临床获益具有明显优势（亚组分析结果见表 4 )，这与汇总分析中观察到的结果相反。获得的统计学显着益处是一致的。

这是一项随机、对照、开放标签的 III 期研究，贝伐单抗 10 mg/kg 联合奥沙利铂 IV 输注用于既往治疗的晚期结直肠癌患者（二线治疗）。、亚叶酸和 5-氟尿嘧啶推注，随后 5-氟尿嘧啶静脉输注（-4），每 2 周一次。-4 方案使用与研究表 3 中相同的剂量和时间。主要疗效参数该试验的总生存期是总生存期，定义为从随机分组到任何原因死亡的时间。829 名患者参与了随机分组（-4 中 292 名，贝伐单抗单药治疗组中 292 名患者，贝伐单抗单药治疗组中 293 名患者和贝伐单抗单药治疗组中 244 名患者）。在-4 方案中加入贝伐单抗可显着延长患者的生存期。

治疗持续到疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要结局指标是总生存期（OS），即从随机化到任何原因死亡的时间。共随机纳入820例患者，在一线贝伐单抗治疗后疾病进展的转移性结直肠癌患者中，贝伐单抗联合氟嘧啶类化疗显着延长了生存期（ITT=819）（见表6）@ >. 这是一项 3 臂随机、开放标签的 III 期研究，评估贝伐单抗（单剂量 2.5 mg/kg 体重/周，每 2 周一次与 -4 联用，或每 3 次周联合-4，单独使用-4作为对照）作为辅助化疗在3451名高危2期和3期结肠癌患者中的疗效和安全性。与对照组相比，在贝伐单抗的两个治疗组中观察到更多的因疾病进展而导致的复发和死亡。在 3 期结肠癌患者中，任一化疗方案联合贝伐单抗未能达到延长无进展生存期的主要目标。-4 贝伐单抗组无进展生存期的风险比为 1.17 (95% CI ：0. 98-1.39），而 -4 贝伐单抗组的风险比为 1.07（95% CI：0.90-< @k20@ >28） 中国研究是一项随机、开放标签的临床试验，旨在评估贝伐单抗（5 mg/kg，每 2 周一次）一线治疗中国转移性结直肠癌患者的安全性和有效性。在贝伐单抗的两个组中观察到更多因疾病进展而导致的复发和死亡。在 3 期结肠癌患者中，任一化疗方案联合贝伐单抗未能达到延长无进展生存期的主要目标。-4 贝伐单抗组无进展生存期的风险比为 1.17 (95% CI ：0. 98-1.39），而 -4 贝伐单抗组的风险比为 1.07（95% CI：0.90-< @k20@ >28） 中国研究是一项随机、开放标签的临床试验，旨在评估贝伐单抗（5 mg/kg，每 2 周一次）一线治疗中国转移性结直肠癌患者的安全性和有效性。在贝伐单抗的两个组中观察到更多因疾病进展而导致的复发和死亡。在 3 期结肠癌患者中，任一化疗方案联合贝伐单抗未能达到延长无进展生存期的主要目标。-4 贝伐单抗组无进展生存期的风险比为 1.17 (95% CI ：0. 98-1.39），而 -4 贝伐单抗组的风险比为 1.07（95% CI：0.90-< @k20@ >28） 中国研究是一项随机、开放标签的临床试验，旨在评估贝伐单抗（5 mg/kg，每 2 周一次）一线治疗中国转移性结直肠癌患者的安全性和有效性。

主要疗效指标是 6 个月无进展生存期和无进展生存期 (PFS)，这是基于研究者对肿瘤的评估。次要终点包括客观反应率（ORR，研究者评估）、总生存期（OS）、反应时间（DoR）和安全性。共有214名中国患者按1:2随机分配接受伊立替康/5-FU/LV（m-IFL组）或伊立替康/5-FU/LV联合贝伐单抗（贝伐单抗）。mAb m-IFL 组）。研究治疗持续到记录的疾病进展或不可接受的毒性。最终分析在最后一名患者入组后 10 个月进行，如方案所定义。在全分析集人群（FAS，N=203）中进行最终疗效分析，结果见表7：- 氟尿嘧啶 500 mg/m2 静脉输注 6-8 小时，每周一次，共 4 次。每 6 周 1 个周期。意向治疗人群（ITT，N=214）和符合方案人群（PP，N=171））的分析结果进一步支持了 FAS 人群疗效结果。安全性结果：最终的安全性分析是根据安全性分析人群（N=211））进行的。总的来说，贝伐单抗加入化疗的耐受性良好，已知的发生率略有增加。与化疗相关的不良反应 与全球关键研究中已知的贝伐单抗安全性数据相比，在中国人群中未观察到新的安全性信息。

贝伐单抗加化疗组特别感兴趣的不良事件包括：3 级高血压、3 级蛋白尿、3 级出血事件、3 级心肌缺血、1/2 级静脉炎、3 级直肠穿孔、3 级肠瘘。总体而言，贝伐单抗在中国人群中观察到的安全性和有效性结果与全球开展的关键研究相似。研究了贝伐单抗联合铂类化疗一线治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（）患者的安全性和疗效。国外研究是一项开放标签、随机、主动对照、多中心临床试验，评估一线贝伐单抗在局部晚期、转移性或复发性非鳞状细胞癌患者中的疗效和安全性。患者随机接受铂类化疗（紫杉醇 200 mg/m2 和卡铂 AUC = 6.0，均通过静脉输注）（CP），每 3 周的第 1 天给药，最多 6 个周期，或 CP 与贝伐单抗联合，剂量为 15 mg/kg，每 3 周的第 1 天静脉输注给药。在完成 6 个周期的卡铂-紫杉醇化疗或提前停止化疗后，贝伐单抗卡铂-紫杉醇组患者继续每 3 周接受一次贝伐单抗单药治疗，直至疾病进展。或 CP 与贝伐单抗联合，剂量为 15 mg/kg，每 3 周的第 1 天静脉输注给药。在完成 6 个周期的卡铂-紫杉醇化疗或提前停止化疗后，贝伐单抗卡铂-紫杉醇组患者继续每 3 周接受一次贝伐单抗单药治疗，直至疾病进展。或 CP 与贝伐单抗联合，剂量为 15 mg/kg，每 3 周的第 1 天静脉输注给药。在完成6个周期的卡铂-紫杉醇化疗或提前停止化疗后，贝伐单抗卡铂-紫杉醇组患者继续每3周接受一次贝伐单抗单药治疗，直至疾病进展。

878 名患者被随机分配到两组。在研究期间，32.2% (136/422） 患者接受了 7-12 剂贝伐单抗，21.1% (89/422） 患者接受了 13或更多剂量的贝伐单抗。主要终点是总生存期，结果见表 8。这是一项随机、双盲 III 期临床研究，比较了贝伐单抗顺铂和吉西他滨与安慰剂顺铂和吉西他滨在局部晚期、转移性、或未接受过先前化疗的复发性非鳞状细胞癌患者。主要终点是无进展生存期，次要终点包括总生存期。患者随机接受铂类化疗，第 1 天静脉注射顺铂 80 mg/m2，吉西他滨 1250 mg /m2 在第 1 天和第 8 天静脉注射，每 3 周一次，和化疗 (CG) 最多 6 个周期。在每 3 周的第 1 天以 7.5 或 15 mg/kg 静脉内给予安慰剂或贝伐单抗。在贝伐单抗组中，患者接受贝伐单抗单药治疗（每 3 周一次），直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。研究结果表明，第 7 次贝伐单抗单药治疗中 94%（277/296）@> 的患者在周期内继续治疗。大多数患者（约 62%）继续接受各种非协议规定的抗肿瘤治疗，这可能影响了对总生存期的分析。患者接受贝伐单抗单药治疗（每 3 周一次），直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。研究结果表明，第 7 次贝伐单抗单药治疗中 94%（277/296）@> 的患者在周期内继续治疗。大多数患者（约 62%）继续接受各种非协议规定的抗肿瘤治疗，这可能影响了对总生存期的分析。患者接受贝伐单抗单药治疗（每 3 周一次），直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。研究结果表明，第 7 次贝伐单抗单药治疗中 94%（277/296）@> 的患者在周期内继续治疗。大多数患者（约 62%）继续接受各种非协议规定的抗肿瘤治疗，这可能影响了对总生存期的分析。

疗效结果见表 9。 中国研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期临床研究，对象为既往未接受过化疗的不可切除、晚期或复发性非鳞状细胞癌患者，随机分配至接受贝伐单抗卡铂和紫杉醇 (CP) 化疗或安慰剂卡铂和紫杉醇 (CP) 化疗。主要终点是无进展生存期，研究的次要终点包括总生存期和客观缓解率。患者随机接受 CP 化疗（卡铂 AUC = 6.0 和紫杉醇 175 mg/m2，均通过静脉输注），每 3 周的第 1 天给药，最多 6 个周期，或 CP 和小檗碱 15 mg/kg 剂量的 在每 3 周的第 1 天作为静脉输注给药。在完成 6 个周期的卡铂和紫杉醇化疗或提前停止化疗后，患者继续每 3 周接受一次贝伐单抗或安慰剂单药治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。78%（107/138）贝伐单抗治疗的患者在第 7 周期继续接受贝伐单抗单药治疗，57%（78/138）安慰剂治疗的患者）在第 7 周期继续接受安慰剂单药治疗。疗效结果为如表 10 所示。 安全性结果：所有安全性分析均基于安全人群。总体而言，

• 没有发现新的安全信号。• 两个治疗组的不良事件（任何级别）和严重不良事件的发生率相似，血液学事件报告的频率最高。• 贝伐单抗CP 组中≥3 级不良事件的发生率略高（安慰剂CP 组60.9% vs 贝伐单抗CP 组66.7%）。这种升高的结果归因于已知与贝伐单抗治疗相关的贝伐单抗特异性不良事件（特别关注的不良事件 [AESI]，主要是高血压和蛋白尿）和某些血液学不良事件（骨髓衰竭和白细胞计数减少）。• 导致停用任何研究药物的不良事件发生率在两个治疗组之间相似（安慰剂 CP 组 1 5.0% 与贝伐单抗 CP 组 1 8.4%）。终止贝伐单抗的最常见原因是蛋白尿，而终止化疗的最常见原因是血液学毒性。• 贝伐单抗 CP 组中特别关注的不良事件发生率较高（安慰剂 CP 组 23.3% 对比贝伐单抗 CP 组 45.4%）。发病率增加主要是由于 1 级和 2 级出血（主要是鼻出血和咯血）、高血压和蛋白尿。贝伐单抗 CP 组 ≥ 3 级特别关注的不良事件发生率较高（安慰剂 CP 组 2.3% vs. 贝伐单抗 CP 组 9.9%），主要是由于至 3 级高血压和蛋白尿。两个治疗组导致死亡的不良事件发生率均较低（安慰剂 CP 组 0.8% vs. < @2.1% 在贝伐单抗 CP 组中）。总之，在中国研究中观察到的贝伐单抗的安全性和有效性结果与全球关键研究相似。