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本发明专利技术涉及一种巴瑞替尼的制备方法。以N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为起始原料,与试剂发生缩合反应得到3-(2-氧亚甲基)氮杂环丁烷-1-叔丁酯,再与吡唑-4-硼酸加成反应酸频哪醇酯。得到的频哪醇酯中间体在金属催化剂的作用下与4-氯苯并嘧啶衍生物发生交叉偶联反应。最后,R通过官能团转换转化
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【技术实现步骤总结】
一种巴瑞替尼的制备方法
该专利技术涉及原料的制备方法
,具体涉及药物巴瑞替尼的制备方法。
技术介绍
巴瑞替尼(或),商品名:,是与公司合作开发的选择性可逆的JAK1和JAK2抑制剂,IC50分别为5.9nM和5.7nM。目前在临床开发中用于治疗多种炎症和自身免疫性疾病,包括类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎(UC)、斑秃等。 2017年2月,欧盟批准巴瑞替尼作为单药或与甲氨蝶呤联用,用于对一种或多种缓解疾病的抗风湿药物反应不足或无法耐受的患者。治疗患有严重活动性类风湿性关节炎的成人。这也是第一个在欧盟获批用于治疗类风湿性关节炎的 JAK 抑制剂。2018年6月,美国FDA批准巴瑞替尼用于治疗中重度类风湿关节炎患者。巴瑞替尼化学英文名:1-()-3-[4-(7H-[2,3-d]-4-yl)-1H--1-yl]-3-e,中文名:1-( )-3-[4-(7H-[2,3-d]-4-yl)-1H--1-yl]-3- 烷烃乙腈。
CAS:-09-7,分子式为,该药物分子含有吡咯并嘧啶、吡唑、氮杂环丁烷核心结构片段并具有季碳中心,其结构式如下:早在2007年,该公司就首次报道了该合成方法(,)的方法,的结构已获得专利,如下: 其中,L=SO2或CO;R1=(未)取代的烷基、环烷基、苯基、5,6元杂芳基、吲哚基等。它是由N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮和氰基甲基磷酸二乙酯通过一系列反应合成的,包括:-反应、偶联反应、加成反应、保护和脱除保护。巴瑞替尼。具体路线如下: 2016年有文献(, 2016, 40, 205-208.)报道优化了专利合成路线。作者以N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为起始原料,经-(-)反应,N-Boc保护基的去除,磺酰胺化,吡唑-4-硼酸频哪醇酯的加成反应,和最后与4-氯吡咯并嘧啶通过偶联反应制备巴瑞替尼。该合成路线省略了4-氯吡咯并嘧啶的SEM硅保护和脱保护步骤,合成路线较短,总收率可达49%。
2016年,( )提出了一种合成巴瑞替尼及其关键中间体的方法。主要合成步骤包括:将吡唑-4-硼酸频哪醇酯加入到2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂亚甲基]乙腈中,然后加入4-氯吡咯并嘧啶-7-羧酸叔丁酯通过金属催化的交叉偶联反应制备巴瑞替尼。合成路线如下:2017年神盾(Egis)报道了(4-(1H--3-yl)-7H-[2,3-d]-7-yl)和2-[1-(乙基磺酰基)- 3-吖丁啶]乙腈加成反应,得到的中间体在酸性条件下脱去Boc保护基,再通过乙基磺酰胺化反应等步骤制备巴瑞替尼,其专利合成路线如下:另外,
技术实现思路
该专利技术涉及巴瑞替尼的新路线,制备方法简单,底物适用范围广,适合工业化生产,技术优势明显。该专利技术的合成路线如下:该专利技术的第一步是起始原料N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(式I)与-试剂加成缩合反应得到3-取代氮杂环丁烷。 -1-羧酸叔丁酯(式II)。第一步反应所用试剂包括:氰基甲基二乙基磷酸酯、甲氧基甲酰基亚甲基三苯基膦、甲基膦酰基乙酸二乙酯、乙氧基甲酰基亚甲基三苯基膦、(N-甲氧基-N-甲基羰基甲基)磷酸二乙酯三乙基膦酰基乙酸酯,(甲酰基亚甲基)三苯基膦。化合物式II中的R1为氰基(-CN)、醛基(-CHO)、羧甲基酯(-)、亚甲基(=CH2);化合物式II为:3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯,3-(醛亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯,3-(羧甲基亚甲基)氮四环丁烷-1-羧酸叔丁酯,3-(烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯叔丁酯。第一步反应所用的溶剂是THF、氯苯、甲苯、2-甲烷四氢呋喃、1,4-二恶烷。反应的第二步涉及式II化合物与吡唑的加成反应- 4-硼酸频哪醇酯(式III)得到式IV化合物。3-(醛亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯,3-(羧甲基亚甲基)氮四环丁烷-1-羧酸叔丁酯,3-(烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。第一步反应是四氢呋喃、氯苯、甲苯、2-甲烷四氢呋喃、1,4-二恶烷。该反应的第二步涉及式II化合物与吡唑-4-硼酸频哪醇酯(式III)之间的加成反应以获得式IV化合物。3-(醛亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯,3-(羧甲基亚甲基)氮四环丁烷-1-羧酸叔丁酯,3-(烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。第一步反应是四氢呋喃、氯苯、甲苯、2-甲烷四氢呋喃、1,4-二恶烷。该反应的第二步涉及式II化合物与吡唑-4-硼酸频哪醇酯(式III)之间的加成反应以获得式IV化合物。
甲苯、氯仿和乙腈。四步反应所用试剂包括9-BBN、H2O2、(COCl)2、、I2。甲苯、氯仿和乙腈。四步反应所用试剂包括9-BBN、H2O2、(COCl)2、、I2。
反应的第五步涉及从式VII的化合物中去除氨基保护基以完成巴瑞替尼的制备。第五步反应中使用的溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、THF、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、二恶烷、甲苯、乙腈。第五步反应中使用的脱保护试剂包括HCl、HOAc和AcCl。具体实施方式通过以下示例可以更具体地理解专利技术,这些示例旨在说明而不是限制专利技术的范围。实施例1、制备3-(2-氧亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(式II,R1=CHO) 无水加入( ),然后加入N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(100g,58<
【技术保护点】
1.一种巴瑞替尼的制备方法,反应式如下:
【技术特点总结】
1.一种巴瑞替尼的制备方法,反应式如下:2.具有3-(R1-亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(式II)的制备方法,其特征在于N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(式I)与-试剂发生加成缩合反应得到3-取代吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(式II)。权利要求2中的试剂包括:氰基甲基磷酸二乙酯、甲氧基甲酰基亚甲基三苯基膦、膦酰基乙酸二乙甲酯、乙氧基甲酰基亚甲基三苯基膦、(N-甲氧基-N-甲基羰基甲基)磷酸二乙酯三乙基膦酰基乙酸酯、(甲酰基亚甲基)三苯基膦。4.如 1...
【专利技术性质】
技术研发人员:魏万国、徐梓晨、方显杰、朱新磊、刘如峰、易明月、周成龙、刘杰、
申请人(专利权):江苏君若药业有限公司、海门百康生物医药有限公司、南京君若生物医药研究院有限公司、
类型:发明
国家、省、市:江苏,32
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