ALK阳性脑转移患者的临床现状及治疗方式有哪些？

脑转移是肺癌最常见的远处转移之一，约44%的晚期非小细胞肺癌（）患者会发生脑转移，脑也是间变性淋巴瘤激酶（ALK）的主要来源) 阳性的晚期患者。常见的转移部位。ALK阳性脑转移患者的临床现状如何？主要治疗方法有哪些？ 给这个人群带来什么好处？【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院方健教授进行详细介绍。

方健主任医师

北京大学肿瘤医院胸肿瘤二科主任

主任医师、研究生导师

北京市癌症预防研究会副会长

北京市癌症预防研究会肺癌分委会主任委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向专业委员会副主任委员

中国老年学学会老年肿瘤学专业委员会肺癌专业委员会委员

CSCO血管靶向治疗专家委员会委员

中国抗癌协会化疗专业委员会委员

中国抗癌协会老年医学专业委员会常务委员

国家食品药品监督管理局药品审评专家

ALK+脑转移患者的临床状况

方健教授：大约4%的患者会发生ALK融合，也就是常说的“钻石突变”。由于ALK融合患者使用疗效相当的ALK-TKI，经过有效的靶向治疗，很多患者可以达到5年或7年以上的生存期。临床上，脑转移非常常见，尤其是在晚期患者中，脑转移率高达44%[1]。其中，20%~30% 的 ALK 阳性患者在确诊时就被诊断为脑转移瘤[2]。生存特点，随着病程的发展，晚期患者脑转移的发生率较高。因此，ALK阳性脑转移患者具有恶性程度高、生存时间短的特点。

图1 5年脑转移发生率

临床研究和实践证明，肺癌脑转移患者预后差，生活质量下降，生存期缩短。例如，脑转移会导致患者出现严重的神经功能障碍和认知障碍，严重降低患者的生活质量。肺癌脑转移患者的自然平均生存时间仅为1～2个月[4]。目前，肺癌脑转移瘤的治疗方法虽然包括手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT），以及包括内科治疗在内的多学科综合治疗，但仍不能完全提高肺癌脑转移瘤患者的生存率。肺癌。质量 [5]。

图2 脑转移并发症

此外，无论脑转移患者采用何种治疗方法，其诊治费用均较无脑转移患者显着增加。现有数据显示，脑转移患者每年的诊疗费用比脑转移发生前高出0.5元（欧元）[6]。

图 3 无脑转移与脑转移的医疗费用

因此，迫切需要有效的药物来改善肺癌脑转移患者的生活质量，延长其生存期，降低其诊治成本。

ALK+脑转移患者的治疗现状

方健教授：目前，ALK阳性脑转移患者主要采用ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。PFS) 和总生存期 (OS) 显着延长 [7,8]。目前，ALK-TKI包括第一代克唑替尼；国外已临床使用但我国未上市的二代艾乐替尼、色瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼；第三代TKI劳拉替尼（）。由于第一代TKI克唑替尼血脑屏障通透性低，无法达到颅内疾病控制所需的暴露量，其治疗后最常见的疾病进展部位是中枢神经系统，即脑转移瘤。第二代 TKI，如布加替尼，已在 ALK 阳性脑转移患者中显示出良好的疗效。

在 ALK+ 脑转移患者中显示出良好的疗效

方建教授：ALTA-1L研究是一项多中心、开放标签、随机III期研究，旨在比较与第一代AL-TKI克唑替尼在ALK抑制剂初治治疗中的疗效和安全性-阳性晚期患者。本研究针对脑转移亚组对脑转移亚组的颅内ORR、颅内PFS和OS数据进行分析，全面揭示布加替尼在脑转移患者中的疗效。

研究的主要终点：独立审查委员会 (BIRC) 评估的中位无进展生存期 (mPFS) 为 24.0 个月，布加替尼和 1<@ 克唑替尼1.1 个月（HR=0.48 p

图 4 PFS 的 BIRC 评估

图 5 研究者评估的 PFS

值得注意的是，ALTA-1L 研究中的脑转移数据。BIRC 评估的两组患者中超过三分之一的患者在基线时有脑转移（布加替尼：47/137；克唑替尼：49/138））。对于基线时有可测量脑转移的患者，经 BIRC 评估确认的颅内 ORR (iORR) 在布加替尼治疗组为 78% (95%Cl 52%-94%)，在布加替尼治疗组为 26% (95%Cl 10%-48%)克唑替尼治疗组。%)，对于基线时有任何脑转移的患者，BIRC 评估的 iORR 在布加替尼治疗组和克唑替尼治疗组分别为 74% (95%Cl 66%-81%) 和 62% (95%)氯 53%~70%)。基线有脑转移患者的mPFS获益，布加替尼也显示出良好的效果，BIRC评估的基线有脑转移亚组mPFS达到24.0个月（18.

图 6 BIRC 评估的基线脑转移患者的 PFS

此外，在 ALTA-1L 研究中还分析了 BIRC 评估的颅内 PFS（iPFS 数据）。对于基线有任何脑转移的患者，布加替尼治疗后的中位颅内 PFS 为 24.0 个月（12.9 个月至 30.8 个月），而中位颅内 PFS克唑替尼治疗组为 5.5 个月 (3.7 个月 ~7.5 个月) (HR=0.@ >29 95%Cl 0.17~ 0.51 p

图 7 BIRC 对基线脑转移患者 iPFS 的评估

对于 ITT 人群，布加替尼治疗后的中位颅内 PFS 为 44.1 个月（32.2 个月~NE）；颅内PFS为21.2个月（12.9个月~35.9个月），布加替尼对比克唑替尼，无颅内疾病进展风险降低56%（HR= 0.44）。

图 8 ITT 人群中的 iPFS

除了颅内缓解，我们还关注布加替尼对脑转移患者的生存益处。我们看到基线时脑转移患者在布加替尼后 4 年的 OS 为 71%（95%Cl 53%-83%），而 44%（克唑替尼为 95%）Cl 28%~59%）（HR=< @0.43 95%Cl 0.21~0.89 p=0.020)[10]。

图 9 基线时脑转移患者的 OS

综上所述，在颅内疾病缓解和PFS方面，布加替尼对一线ALK+脑转移患者的颅内疗效明显优于克唑替尼，最终可转化为OS获益。

布加替尼不仅在ALK阳性的一线治疗中显示出良好的疗效，临床研究表明，布加替尼在接受过ALK-TKI治疗或接受过多线治疗的ALK阳性患者中具有良好的临床疗效。且安全性好[11]。未来，我们期待在我国早日获批，助力满足ALK+患者的临床需求，丰富临床治疗手段，早日造福广大患者。

三代ALK-TK对ALK阳性脑转移的疗效不同：第一代ALK-TKI克唑替尼由于血脑屏障通透性低，易发生脑转移；第三代 ALK-TKI 劳拉替尼也表现出重要的颅内活性，包括高反应率和更长的持续时间。颅内进展时间。随着 ALK-TKI 的不断开发和临床应用，虽然 ALK 阳性脑转移患者的颅内 PFS 和总 OS 已显着延长，但仍需要大规模的临床研究来验证这些药物在治疗中的地位的脑转移瘤。

参考

[1] 李文谦，白日兰，崔九伟．驱动基因阳性肺癌脑转移患者靶向治疗进展[J]. 中国肺癌杂志, 2019, 22(11):719-726.

[2] 苏打 M、崔 YL、M 等人。EML4-ALK基因在非细胞肺中的研究[J]. , 2007, 448(7153) : 561-566．

[3] T.等人。2021.ESMO。e- .

[4] Guérin A、M、J 等人。在 ALK+ 非细胞肺中： 和 . J医学经济学。2015年4月;18(4):312-22.

[5] 中国医师协会肿瘤学分会、中国国际医疗保健交流促进会肿瘤内科分会。中国肺癌脑转移治疗指南（2021年版）[J]. 中国肿瘤杂志, 2021, 43(3):269 -281.

[6] 岛 D、B、Lázaro M 等人。使用 ALK+ 的成本：. 肺 。2020 年 3 月 4 日；9(1):.doi: 10.2217/lmt-2019-0011.

[7] 尹强，刘群，李文亮，王晓光。ALK融合基因阳性非小细胞肺癌脑转移靶向治疗进展[J]. 中国肿瘤临床, 2020, 47(02):95- 98.

[8] 吕家林，张全，秦娜，等。ALK阳性非小细胞肺癌脑转移患者的治疗[J]. 中国肺癌杂志, 2016, 19 (8):519-524.

[9] 博士，金 HR，安 MJ，等。在 ALK-ALK-非细胞肺：III ALTA-1L。临床杂志。2020 年 11 月 1 日；38(31):3592-360 3.

[10] 等人，2021 年 ESMO。

[11] S、OT、J 等人。Real-with in with ALK+ 非细胞肺。肺 。2021 年 7 月；157:9-16.

批准文号：VV--

批准日期：2022年3月