越来越：非小细胞肺癌的晚期治疗模式分析及前景分析

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概括

越来越多的研究证实非小细胞肺癌（ ）存在可导致肿瘤发生和发展的驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS、c-MET、HER2、 RET、NTRK等，晚期患者的治疗模式已从传统的基于组织病理学分类的放化疗发展到基于分子病理学分类和个体化的分子靶向治疗模式。与传统治疗方法相比，分子靶向治疗显着延长了患者的生存时间，提高了生活质量。它已成为晚期驱动基因阳性疾病患者的标准一线治疗，改变了晚期的治疗模式。

肺癌是我国乃至世界发病率和死亡率前三位的恶性肿瘤。其中，80%～85%的患者被诊断为疾病晚期，失去了手术机会[1]。近20年来，随着新一代测序技术、肿瘤相关信号通路的发展，以及相应酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的开发，EGFR-TKI、ALK-TKI等分子靶向药物成为驱动力。基因。阳性晚期患者标准一线治疗药物，显着延长患者生存期，提高患者生活质量。然而，EGFR-TKI、ALK-TKI等分子靶向药物往往在治疗过程中发生依赖于原基因的二次突变或其他信号通路的旁路激活，最终产生耐药性，成为“瓶颈”分子靶向治疗。如何延缓耐药性的发生，分子靶向药物联合化疗、放疗等联合治疗模式成为探索的方向。随着小分子抑制剂的不断研发，针对BRAF、HER2、RET、NTRK、KRAS等罕见驱动基因突变的新药也已进入临床，取得了良好的疗效。鉴于上述进展，本文重点介绍EGFR-TKI和ALK-TKI通路的治疗进展，

一、EGFR

EGFR是中国最常见的驱动基因。30% 到 50% 的亚洲患者有 EGFR 基因突变 [2]。EGFR突变在非吸烟腺癌中的发生率更高。较常见的 EGFR 突变类型是外显子 19。缺失和外显子 21 点突变占 EGFR 突变类型的 80% 至 90% [3]。靶向EGFR突变的小分子TKIs可以与ATP竞争结合EGFR胞内区域的酪氨酸磷酸化位点，阻断EGFR信号通路的激活，从而抑制肿瘤生长。

(一)一、二、第三代EGFR-TKI

不同的EGFR-TKI具有不同的结合位点、可逆性、高选择性和EGFR靶向细胞内酪氨酸激酶的功效。第一代 EGFR-TKI 是可逆的、非选择性的 TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼；第二代 EGFR-TKI 的特点是不可逆、非选择性 ErbB 受体家族阻滞剂（泛 HER 抑制剂），包括阿法替尼和达克替尼。一、二代EGFR-TKI一线单药使用显示出比经典含铂双药方案更高的客观缓解率（rate, ORR）和无进展生存期（free, PFS）[ 4, 5,6,7,8,9,10]，为一、二代EGFR-TKI晚期EGFR突变一线单药治疗奠定基础。EGFR突变是一、最常见的耐药机制 第二代EGFR-TKI（约50%）。为了克服一、第二代EGFR-TKI耐药，针对EGFR突变的第三代EGFR-TKI奥希替尼应运而生。奥希替尼高度选择性地抑制EGFR敏感突变和突变，对野生型EGFR亲和力低，不良反应极小。研究表明，奥希替尼二线治疗一、二代EGFR-TKI耐药突变患者ORR优于化疗（71% vs. 31%），中位PFS显着延长（10.1 个月 vs 4.4 个月，HR=0.30，95%CI：0.23~0.41 个月，P 针对EGFR突变的第三代EGFR-TKI奥希替尼应运而生。奥希替尼高度选择性地抑制EGFR敏感突变和突变，对野生型EGFR亲和力低，不良反应极小。研究表明，奥希替尼二线治疗一、二代EGFR-TKI耐药突变患者ORR优于化疗（71% vs. 31%），中位PFS显着延长（10.1 个月 vs 4.4 个月，HR=0.30，95%CI：0.23~0.41 个月，P 针对EGFR突变的第三代EGFR-TKI奥希替尼应运而生。奥希替尼高度选择性地抑制EGFR敏感突变和突变，对野生型EGFR亲和力低，不良反应极小。研究表明，奥希替尼二线治疗一、二代EGFR-TKI耐药突变患者ORR优于化疗（71% vs. 31%），中位PFS显着延长（10.1 个月 vs 4.4 个月，HR=0.30，95%CI：0.23~0.41 个月，P

(二)EGFR 外显子 20 插入突变

EGFR 外显子 20 插入突变占所有 EGFR 突变的 0.5%~4%。只有 EGFR 外显子 20 插入类型对 EGFR-TKI 敏感[14]，其他 EGFR 外显子 20 插入类型使用 EGFR-TKI 疗效较差，中位 PFS 仅为 2 个月左右[15]。（TAK-788)是针对EGFR/HER2的选择性抑制剂。临床前研究表明，TAK-788对EGFR外显子20插入突变的活性优于野生型；I/II期临床试验结果（）该研究（n=28)，在具有各种 EGFR 外显子 20 插入突变的患者中，TAK-788 ORR 为 43%，DCR 为 86%，中位 PFS 为 7.3 个月[16]。 2020 年 4 月 27 日，美国食品药品监督管理局 (FDA) 授予 TAK-788 用于疾病进展的突破性药物指定，

(三)EGFR-TKI 联合治疗

为了进一步提高EGFR-TKI的疗效，延缓耐药性的发生，EGFR-TKI与其他治疗的联合治疗模式已经开展了多项临床研究。

1、EGFR-TKI联合化疗

该研究是首个评估EGFR-TKI联合化疗与EGFR-TKI治疗晚期EGFR突变的III期临床研究。结果显示，吉非替尼联合化疗组和吉非替尼组的ORR分别为84%和67%（P

2、EGFR-TKI联合抗血管治疗

作为首个探索第一代EGFR-TKI厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗晚期EGFR突变的III期临床研究，结果显示联合治疗组的中位PFS显着延长（16.9 月率 13.3 个月，HR=0.605，95%CI：0.417~0.877 个月，P=0. 016)；但两组的中位OS分别为50.7个月和46.2个月，差异无统计学意义（HR=1.@ >00, 95 %CI：0.68~1.@>48 个月，P=0.973)[19]。这表明 EGFR-TKI 联合抗血管治疗显着改善 PFS，但未能转化为 OS 益处。III期临床研究1509探讨了贝伐单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药在中国一线治疗EGFR突变阳性患者的疗效和安全性，结果显示联合治疗与单药组相比，组PFS显着延长（18.0个月vs.11.@>3个月，P

3、EGFR-TKI联合放疗

该研究 ( ) 是一项多中心、随机、开放标签的 II 期临床研究，评估厄洛替尼同步放疗与依托泊苷/顺铂同步放疗在治疗 III 期不可切除的 EGFR 敏感突变中的疗效。结果显示，厄洛替尼同步放疗组的中位PFS为24.5个月（95% CI：13.7~29.4个月），依托泊苷的中位PFS为同期放疗/顺铂组为9.0个月（95% CI：5.8~15.4个月，HR=0.104，P

二、ALK

患者中ALK基因重排的发生率为3%～7%，最常见的重排形式为EML4-ALK。不同种族的ALK重排发生率无统计学差异，临床上多见于50岁左右从不/轻度吸烟的肺腺癌患者[23]。研究表明，与铂类双药化疗相比，第一代 ALK-TKI 克唑替尼的 ORR 更好（74% vs. 45%，P

三、ROS1

ROS1重排的发生率约为1%~2%，最常见的重排是与CD74基因融合[29]，这在年轻、不吸烟的肺腺癌患者中很常见。由于 ROS1 与 ALK 的酪氨酸激酶区域高度同源，包括克唑替尼、色瑞替尼和劳拉替尼在内的 ALK-TKI 在 ROS1 阳性肿瘤中显示出抗肿瘤活性。临床研究发现，克唑替尼治疗ROS1重排的ORR为72%，疾病控制率（DCR）为90%，中位PFS为19.3个月[30]。根据这项研究的结果，2016年，美国FDA批准克唑替尼用于晚期ROS1阳性疾病患者的一线治疗。韩国一项II期临床研究评估色瑞替尼治疗ROS1阳性晚期的疗效，ORR达到62%，未使用过克唑替尼患者的PFS为19.3个月，所有患者均为9.3个月。@9.3 个月[31]。基于这项研究的结果，NCCN 指南批准色瑞替尼用于 ROS1 阳性晚期患者的一线治疗 [13]。 是一种多靶点药物，可抑制 ALK、ROS1 和 NTRK 的活性。对其临床研究的总结分析表明，恩曲替尼在ROS1阳性患者中的ORR为77.4%，对脑有负面影响。转移患者的 ORR 为 55%，中位 PFS 为 19 个月 [32]。根据这项研究的结果，NCCN 指南批准恩曲替尼用于晚期 ROS1 阳性疾病患者的一线治疗 [13]。目前，使用克唑替尼治疗的 ROS1 阳性患者的常见耐药机制是酪氨酸激酶结构域的二次突变（约 53%）和替代激活途径。耐药突变的常见位点为（41%）、（41%）、（6%）、（6%）。劳拉替尼是第三代ALK/ROS1-TKI，涵盖了广泛的突变位点，能更好地通过血脑屏障。2017年ESMO年会报道了劳拉替尼治疗ROS1阳性患者的II期临床试验部分数据：47例ROS1阳性患者接受劳拉替尼治疗，其中25例发生脑转移，34例患者既往接受过劳拉替尼治疗。克唑替尼ORR为36%，一年无进展生存率为48%，17 例有效缓解的患者中，71% 的 PFS 大于 6 个月，颅内缓解率为 56% [33]。因此，接受克唑替尼进展、色瑞替尼和恩曲替尼治疗后ROS1阳性的晚期患者可以选择劳拉替尼。

四、c-MET

3% [36]。2020年5月，美国FDA加速批准MET抑制剂卡马替尼用于晚期MET ex14患者的一线或后线治疗。萨沃利替尼 II 期临床研究在 MET ex14 评估了萨沃利替尼在晚期肺癌患者中的疗效，ORR 为 49.2%，中位缓解持续时间为 9.6 个月（40% 成熟度)，DCR 达到 93.4%[37]。

五、BRAF

BRAF基因突变的发生率约为3%～5%。BRAF最常见于肺腺癌，占患者的1%～2%。一项II期临床研究显示，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗36例BRAF突变阳性晚期患者，ORR可达64%（95%CI：46%~79%），中位PFS为 10.9 个月（95%CI：7.0~16.6 个月）[33]；另一项II期临床研究显示，达拉非尼联合曲美替尼治疗57例BRAF突变阳性化疗进展的晚期患者，ORR高达63%；中位 PFS 为 9.7 个月[38]。NCCN 指南建议，对于 BRAF 突变的患者，推荐使用 联合曲美替尼进行一线治疗 [13]。

六、返回

中间RET重排的发生率约为1%～2%，多见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。最常见的是基因融合（60% 到 80%），其次是（15% 到 25%）。众多上市的靶向 RET-TKI 包括 、、 (LOXO-292) 和 (BLU-667))。AA II 期临床研究表明，25 名 RET 重排患者中有 7 名具有可评估的疗效在卡博替尼治疗中，局部缓解 ORR 为 28%，中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS 为 9.9 个月[39]。一项日本 II 期临床研究显示在 17 例 RET 重排患者中，凡德替尼可评估疗效，ORR 为 53%，中位 PFS 为 4.7 个月，中位 OS 为 11.@> 1 个月[40]。LOXO-292在RET重排肿瘤的-001研究中，队列包括39例In治疗患者和105例接受铂类化疗的患者，总体ORR为68%，PFS为18.@ >4个月；在未接受治疗的 39 例患者中，ORR 为 85%（95% CI：70%-94%）。在接受过化疗的105例患者中，ORR为64%（95% CI：54%-73%），中位缓解持续时间为17.5个月基于此结果，美国FDA批准LOXO-292于2020年5月用于治疗RET融合患者。BLU-667的研究是一项全球I/II期临床研究，入组120名患者，可评价患者48名，所有患者的ORR为58%，1患者完全缓解（，CR），27例患者部分缓解（，PR），18例患者病情稳定（ ，SD），DCR为96%。接受铂类化疗的患者数为35例，ORR为60%，其中CR 1例，PR 20例，SD 14例，DCR为100%。2020年9月4日，美国FDA加速批准公司的RET抑制剂BLU -667上市，用于治疗RET融合患者。

七、NTRK

NTRK 融合在大约 0.2% 的患者中检测到，TPR 融合在肺癌中很常见 [41]。三期 I/II 期多中心、开放标签、单组临床试验共纳入 55 例 NTRK 基因融合晚期实体瘤患者，其中 4 例肺癌患者接受口服 治疗。CR，53%被评定为PR，73%的患者缓解超过6个月，39%的患者持续缓解超过1年。在 4 名肺癌患者中，3 名达到 PR (75%)，1 名达到 SD (24%)[42]。2018年11月，美国FDA批准用于治疗成人和儿童NTRK基因融合（不分癌症类型）的局部晚期或转移性实体瘤。另一项meta研究分析了恩曲替尼治疗NTRK融合阳性肿瘤的3项I/II期临床研究（包括10名患者），结果显示全人群ORR为57%，7%达到CR，50%达到CR公关。该亚组包括 2 例 CR (20%)、6 例 PR (60%)、1 例 SD (10%) 和 1 例疾病进展 (10%) [43]。2019年8月，美国食品药品监督管理局批准该药用于治疗NTRK融合阳性晚期、复发性实体瘤的成人和儿童患者。NCCN 指南建议 NTRK 融合患者使用一线拉罗替尼或恩曲替尼 [13]。和 1 种疾病进展 (10%) [43]。2019年8月，美国食品药品监督管理局批准该药用于治疗NTRK融合阳性晚期、复发性实体瘤的成人和儿童患者。NCCN 指南建议 NTRK 融合患者使用一线拉罗替尼或恩曲替尼 [13]。和 1 种疾病进展 (10%) [43]。2019年8月，美国食品药品监督管理局批准该药用于治疗NTRK融合阳性晚期、复发性实体瘤的成人和儿童患者。NCCN 指南建议 NTRK 融合患者使用一线拉罗替尼或恩曲替尼 [13]。

八、HER2

HER2 是 ERBB/HER 家族中的另一种酪氨酸激酶受体。在中国，HER2基因突变表现为基因扩增和突变，外显子20插入突变最为常见，3%的患者有HER2基因突变[44]。由于疗效问题，NCCN 指南不推荐使用曲妥珠单抗或阿法替尼作为单药治疗 HER2 阳性患者。目前，仅推荐抗体偶联药物用于治疗 HER2 阳性患者，包括 T-DM1( ) 和 DS-8201( , T-DXd) [13]。T-DM1 由靶向 HER2 的曲妥珠单抗分子与美登素衍生物 DM1（一种有效的毒素小分子）结合而成。根据一项 II 期篮子临床试验的结果，纳入了 18 名 HER2 基因突变患者。肺腺癌患者中，18 人（44%）实现了 PR，中位 PFS 为 5.0 个月（95% CI：3-9 个月）[45]。DS-8201是曲妥珠单抗偶联拓扑异构酶I-抑制剂Dxd的新型抗体偶联药物，Dxd的活性比伊立替康高10倍。2020年，美国临床肿瘤学会会议公布了该研究的中期结果。入组了 42 名晚期 HER2 突变患者，其中 40 名患者可评估疗效。DS-8201 治疗的 ORR 为 61.@>9%，DCR 为 90.5%，中位 PFS 为 14.0 个月（95% CI：6.@ >4~14.0 个月）[46]。美国临床肿瘤学会会议公布了该研究的中期结果。入组了 42 名晚期 HER2 突变患者，其中 40 名患者可评估疗效。DS-8201 治疗的 ORR 为 61.@>9%，DCR 为 90.5%，中位 PFS 为 14.0 个月（95% CI：6.@ >4~14.0 个月）[46]。美国临床肿瘤学会会议公布了该研究的中期结果。入组了 42 名晚期 HER2 突变患者，其中 40 名患者可评估疗效。DS-8201 治疗的 ORR 为 61.@>9%，DCR 为 90.5%，中位 PFS 为 14.0 个月（95% CI：6.@ >4~14.0 个月）[46]。

九、KRAS

KRAS突变是一种常见的突变类型，在肺腺癌中发生率较高，约为25%～30%。最常见的突变位点是 G12C (39%)，其次是 G12V (21%)、G12D (17%) [47]。由于 Kras 蛋白特殊的球形分子结构，KRAS 一度被认为是“不可救药的”，导致临床上没有直接针对 KRAS 突变的药物。因此，NCCN 指南尚未推荐对 KRAS 突变患者进行靶向治疗 [13]。近年来，直接针对KRAS蛋白的小分子TKI相继开发并进入临床研究。AMG 510是一种KRAS G12C突变蛋白抑制剂，不可逆地与突变KRAS蛋白的半胱氨酸12（G12C）结合，抑制下游通路。一项针对 10 名 KRAS 突变患者的 I 期临床研究表明，AMG 510 治疗的 ORR 为 50%，DCR 为 90% [48]。另一个有前途的 KRAS-TKI 是它对 KRAS G12C 突变体的抑制作用可以在纳摩尔水平上以非常好的选择性得到证明 [49,50]。I期临床研究包括17例KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者，他们既往接受过全身治疗，12例患者可供评估（6例，结直肠癌4例，阑尾癌2例）；肺癌 6 例 3 例肿瘤明显缩小，3 例 SD；12 名具有可评估疗效的患者对肺癌的 DCR 高达 100%，ORR 为 50% [49]。另一个有前途的 KRAS-TKI 是它对 KRAS G12C 突变体的抑制作用可以在纳摩尔水平上以非常好的选择性得到证明 [49,50]。I期临床研究包括17例KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者，他们既往接受过全身治疗，12例患者可供评估（6例，结直肠癌4例，阑尾癌2例）；肺癌 6 例 3 例肿瘤明显缩小，3 例 SD；12 名具有可评估疗效的患者对肺癌的 DCR 高达 100%，ORR 为 50% [49]。另一个有前途的 KRAS-TKI 是它对 KRAS G12C 突变体的抑制作用可以在纳摩尔水平上以非常好的选择性得到证明 [49,50]。I期临床研究包括17例KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者，他们既往接受过全身治疗，12例患者可供评估（6例，结直肠癌4例，阑尾癌2例）；肺癌 6 例 3 例肿瘤明显缩小，3 例 SD；12 名具有可评估疗效的患者对肺癌的 DCR 高达 100%，ORR 为 50% [49]。I期临床研究包括17例KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者，他们既往接受过全身治疗，12例患者可供评估（6例，结直肠癌4例，阑尾癌2例）；肺癌 6 例 3 例肿瘤明显缩小，3 例 SD；12 名具有可评估疗效的患者对肺癌的 DCR 高达 100%，ORR 为 50% [49]。I期临床研究包括17例KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者，他们既往接受过全身治疗，12例患者可供评估（6例，结直肠癌4例，阑尾癌2例）；肺癌 6 例 3 例肿瘤明显缩小，3 例 SD；12 名具有可评估疗效的患者对肺癌的 DCR 高达 100%，ORR 为 50% [49]。

利益冲突 所有作者均声明无利益冲突

省略参考