肝癌、肾癌和结直肠癌靶向治疗现状与发展分论坛

随着医学的不断进步，分子靶向药物在恶性肿瘤治疗领域发挥着越来越重要的作用。2016年CSCO学术年会在厦门召开。会议期间，“肝癌、肾癌和结直肠癌靶向治疗的现状与发展”学术报告分论坛吸引了众多临床医生的关注。这三个肿瘤领域靶向治疗策略的变化。

从索拉非尼的应用看肝癌靶向治疗的成败

图1 主讲人：中国医科大学第一附属医院刘云鹏教授

索拉非尼推进晚期肝癌全身治疗方案的开发

在引入分子靶向药物之前，化疗是肝癌全身治疗的唯一手段，但绝大多数化疗药物在随机对照试验中未能证明对生存有益。随着两项高水平研究和研究的试验结果的公布，索拉非尼已被证明可以显着延长不能手术的晚期肝癌患者的生存时间，从而拉开肝癌靶向治疗的帷幕。继索拉非尼之后，拉帕替尼、舒尼替尼等其他靶向药物也相继启动了治疗晚期肝癌的研究，但均未取得令人满意的结果。所以，

重视靶向药物III期研究结果的客观分析

大多数肝癌患者存在基础肝病，使患者耐受性差，用药后不良反应发生率高，生存获益低。在一项与舒尼替尼相关的研究中，舒尼替尼组因药物不良反应导致的死亡率显着高于索拉非尼组（18.5% vs 2.4%）。在另一项研究中，与索拉非尼相比， 因药物相关不良事件而中断治疗的比例更高（24.1% vs 14.7%）。这一切都表明，只关注肿瘤治疗而忽视不良反应对疗效的影响，可能是靶向药物研究失败的主要原因之一。

相关靶向药物研究失败的另一个重要原因可能是研究终点和评价方法选择不当。肿瘤缓解率（ rate，RR）是肝癌II期药物临床研究中常用的终点之一，最初主要用于评价细胞毒药物的疗效。但也有学者指出，RR可能不适合评价靶向药物治疗的效果。应更加关注疾病进展时间（TTP），无进展生存期（PFS）应作为II期临床研究和III期临床研究的主要终点。中的次要终点。此外，在许多肝癌新药的III期临床研究中，生存时间（OS）和TTP相关的结果并不一致，

索拉非尼临床经验的启示

多项国际研究分析发现，随着索拉非尼上市后大量临床经验的积累，医生对其应用的认识不断加深，不良反应的管理也更加全面和规范。受益于此，与原来的研究相比，近年来，停止治疗或减少剂量的患者逐渐减少，生存获益也得到了显着改善。索拉非尼的成功经验表明，今后开展新药临床试验时，应充分重视和优化药物安全管理。同时，索拉非尼作为对照组的OS标准将进一步提高。

十年硕果：肾癌靶向治疗发展

图2 主讲人：北京大学肿瘤医院郭军教授

索拉非尼开启肾癌靶向治疗时代

2005年底，索拉非尼的上市开启了晚期肾癌靶向治疗的时代。2006年，在国内开展了索拉非尼治疗晚期肾癌的首个多中心研究，即IIT研究。最终结果显示，索拉非尼将患者的 PFS 和 OS 分别延长至 11 个月和 24 个月。此后十年，全国多地开展了更多的多中心临床实践。大量研究结果验证了索拉非尼治疗晚期肾癌的确切疗效，中国患者的获益普遍优于欧美人群。

靶向药物成为中国晚期肾癌的一线治疗选择

继索拉非尼之后，舒尼替尼、帕唑帕尼等其他靶向药物（尚未上市）已被证明是安全有效的，为晚期肾癌的一线治疗提供了更多选择。近期国内一项针对 845 例索拉非尼与舒尼替尼一线治疗晚期肾癌患者的多中心回顾性研究显示，两组的 OS 均为 24 个月，但索拉非尼组的 PFS 较好（11.1 个月与 10 个月）。在中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南中，分子靶向治疗给予了高度重视。对于晚期肾癌患者，索拉非尼、舒尼替尼等靶向药物是指南推荐的一线治疗药物。药品。

晚期肾细胞癌二线治疗的发展为联合治疗提供新思路

目前，索拉非尼、依维莫司、阿昔替尼等靶向药物均已被证明是晚期肾癌的二线治疗选择，也被CSCO肾癌指南推荐。北京大学肿瘤医院的一项单臂临床研究发现，一线治疗进展后的晚期肾癌索拉非尼+贝伐单抗二线治疗方案可达到7.0个月的中位PFS，这也提供了联合药物治疗的新思路。

靶向药物联合治疗是未来晚期肾癌治疗的主要研究方向之一。除了上述索拉非尼联合贝伐单抗外，国外研究证实，依维莫司联合乐伐替尼方案是晚期肾癌二线治疗非常好的选择，国内也已开展相关研究。此外，PD-1单克隆抗体在黑色素瘤等肿瘤领域也取得了突破。在肾癌领域，国外研究已证实其作为二线治疗药物的疗效，国内相关研究即将启动。因此，免疫疗法也极有可能成为另一个主要研究方向。

瑞戈非尼：转移性结直肠癌的新护理标准

图3 主讲人：中山大学肿瘤中心李玉红教授

结直肠癌的发病率和治疗状况

结直肠癌 (CRC) 是世界上第三大常见癌症，每年新增病例超过 136 万例，5 年生存率从 28% 到 65% 不等。约 20% 的 CRC 患者在确诊时已发生转移，50% 至 60% 的患者会随着疾病进展发生转移。化疗联合生物药物和手术，30%～40%的局部转移灶患者可以治愈，而其余60%～70%的患者需要进一步改善治疗，以提高临床预后。

化疗联合靶向治疗作为标准的 mCRC 治疗

2004年之前，化疗在转移性结直肠癌（mCRC）的治疗中发挥了重要作用。2004年后，随着贝伐单抗和西妥昔单抗的多项研究证实其有效性，靶向治疗开始在mCRC的治疗中发挥越来越重要的作用。目前，化疗联合靶向治疗已成为mCRC的标准治疗方法。

瑞戈非尼可能导致新的护理标准

近年来，mCRC的全身治疗取得了很大进展，药物联合治疗延长了这些患者的总生存期。然而，对于标准治疗失败的患者，仍然存在没有药物可用于后续治疗的困境。

该研究是瑞戈非尼在 mCRC 患者中的首个随机对照 III 期临床研究。共有 16 个国家的 114 个中心参与，760 名标准治疗失败的 mCRC 患者被纳入研究。 组（505 名患者）的中位 OS 为 6.4 个月，显着优于安慰剂组（255 名患者）的 5.0 个月。安慰剂组的 PFS 为 1.7 个月，瑞戈非尼组的 PFS 显着延长至 1.9 个月。与安慰剂相比，瑞戈非尼降低了23%的死亡风险，瑞戈非尼的安全性也得到了证实。因此，瑞戈非尼可能代表晚期 mCRC 患者的新护理标准。

研究结束后，中国学者牵头对亚洲 mCRC 患者进行了研究，结果显示瑞戈非尼在延长 OS 和 PFS 方面具有更好的表现。单独使用瑞戈非尼优于安慰剂，显着改善 OS（8.8 个月 vs 6.3 个月）并将标准治疗后进展的 mCRC 患者的死亡风险降低 45%；改善患者 PFS（3.2 个月 vs 1.7 个月）和疾病控制率（51.5% vs 7.4%）。与既往至少接受过一种靶向药物治疗的患者相比，未接受过抗 VEGF 或抗 EGFR 治疗的患者使用瑞格非尼后的 OS 获益程度更高。不良事件与 mCRC 中瑞戈非尼的已知安全性一致。

总之，两项 III 期临床试验的结果证明了瑞格非尼在标准治疗失败的 mCRC 中的有效性和安全性。目前，瑞戈非尼在既往治疗失败的mCRC中的应用已获得FDA和EMA的批准，并已被纳入NCCN和ESMO治疗指南。相信随着各项研究的开展，以瑞格非尼为代表的靶向药物可以为mCRC患者带来更多益处。