中国晚期rcc靶向治疗新时代的药物结构和命名

索拉非尼药物研究论文 索拉非尼药物研究 【关键词】 分子靶向药物；分子靶向治疗；索拉非尼；药物化学 【摘要】 随着临床应用，分子靶向治疗已成为临床肿瘤学领域的研究热点。2005年底，美国FDA批准的首个治疗晚期肾细胞癌（rcc）的靶向药物索拉非尼（）成为引起业界广泛关注的研究成果。临床试验表明，索拉非尼可有效治疗肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等疾病，具有良好的安全性和有效性。当与其他药物联合使用时，它显示出良好的耐受性和治疗前景。. 本文回顾了索拉非尼的药物研究，并提出未来我国分子靶向药物研究的发展方向。【关键词】 分子靶向药物；分子靶向治疗；索拉非尼；药物化学 索拉非尼（）又名多吉美（），是拜耳与缟玛香药物联合开发的多靶点分子靶点，2005年获得美国FDA批准用于晚期肾细胞癌（rcc）。2006年，中国临床医生将该药成功用于晚期肾细胞癌患者，开启了中国晚期肾细胞癌靶向治疗的新纪元。1 药物结构及名称 索拉非尼是一种新型二芳基脲，临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸酯[1]（图1)，这种形式可以增加药物的稳定性，从而有效到达作用部位，并且在同时，

. 化学名称为4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺对甲苯磺酸盐，分子式为。2 性质 甲苯磺酸索拉非尼是一种无味的白色至棕色固体。热稳定性好，不吸水。在水溶液中溶解度低，在强酸条件下溶解度略有增加，微溶于醇，溶于聚甘油400[1]。索拉非尼是一种单一尺寸的红色薄膜包衣片剂。图1 索拉非尼的化学结构 3 药物代谢 索拉非尼主要通过肝脏代谢酶的氧化代谢和葡萄糖醛酸化代谢。它主要以原型（占总剂量的 51%）和代谢物的形式从粪便中排出，一些葡萄糖醛酸化代谢物（占总剂量的 19%）从尿中排出。与口服溶液相比，索拉非尼片的相对生物利用度为38%～49%，平均消除半衰期约为25～48小时，口服后约3小时达到最高血药浓度。中等脂肪饮食与禁食状态具有相似的生物利用度，而高脂肪饮食使索拉非尼的生物利用度降低 29% [2]。4 药物作用机制 索拉非尼是丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶（raf）和酪氨酸激酶的抑制剂。已通过人类肿瘤异种移植模型证明抑制ras基因的表达[3]（激活的ras基因可激活raf-mekerk通路促进细胞增殖），可破坏肿瘤的信号传递细胞，

另一方面，肿瘤需要新的血管为其快速生长的细胞提供营养并排出代谢废物。Vegf 和 pdff 是在肿瘤血管生成中起调节作用的最重要的细胞因子。通过与内皮细胞表面的受体结合，它们刺激内皮细胞分裂和迁移并促进血管生成。可见，阻断vegf抗肿瘤生长和转移具有广阔的应用前景。已证实直接抑制2、3和β[4]。临床前研究表明，索拉非尼可通过阻断肿瘤上游的vegf和pdgf受体及其下游的肿瘤血管生成细胞信号通路和raf/mek/erk同时减少肿瘤血管生成，并抑制肿瘤细胞复制，从而阻碍肿瘤生长。可见，索拉非尼是一种具有双重抗肿瘤作用的新型多靶点抗肿瘤药物。一方面可以通过抑制raf/mek/erk信号通路直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可以通过间接抑制和抑制肿瘤细胞的生长来阻断肿瘤血管生成的形成[5]。5 适应症 2005年12月20日，美国FDA迅速批准索拉非尼作为晚期肾细胞癌的一线治疗药物。晚期肾细胞癌。此外，它用于治疗不能手术或远处转移的原发性肝细胞癌，但缺乏将索拉非尼与晚期肝细胞癌患者经导管动脉化疗栓塞（tace）等介入治疗进行比较的随机对照临床试验数据。

此外，该药对非小细胞肺癌和黑色素瘤也有一定疗效，相关临床试验正在进行中。6 不良反应及药物相互作用6.1 不良反应 临床试验结果表明，索拉非尼不同于化疗药物，其主要作用是抑制肿瘤细胞的生长和血管的形成，而不是细胞毒作用[ 6]，因此绝大多数患者对索拉非尼治疗具有良好的耐受性和依从性，不会出现类似服用细胞毒药物的不良反应，且不良反应可预期和可控。索拉非尼的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高以及手掌或脚底发红、疼痛、肿胀或水泡。在临床试验中，发现的毒副作用多为1级或2级。随机对照研究结果显示，索拉非尼治疗晚期肾癌最常见的Ⅲ级和ⅳ级毒性反应为皮肤症状，以及其他胃肠道反应的发生率。症状、疲劳和高血压分别为 8%、4%、2% 和 3%，而安慰剂对照组的发生率分别为 1%、3%、1% 和 1%。统计分析 治疗组和安慰剂组的Ⅲ级或Ⅳ级不良反应发生率相当[7]。综上所述，索拉非尼治疗引起的不良反应通常较轻、易于控制且更可逆，因此在大多数情况下无需中断治疗。6.2 药物相互作用6.2.

6.2.2 索拉非尼与酮康唑合用更安全。理论上，任何能诱导该酶的药物都可以加速索拉非尼的代谢，降低其血药浓度和临床疗效。6.2.3 索拉非尼是一种竞争性抑制剂，因此有可能增加其他代谢药物的血浆浓度。当索拉非尼与其他治疗范围较窄的底物（如塞来昔布、双氯芬酸、屈大麻酚、四氢大麻酚、苯妥英或磷苯妥英、吡罗昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和华法林等）合用时，应仔细观察以防止出现严重的不良反应。7 研究进展 目前，索拉非尼治疗肝细胞癌（hcc）和转移性黑色素瘤的3期临床试验正在进行中，治疗非小细胞肺癌的二期临床试验数据将于今年年底公布。此外，临床研究的初步结果表明，还有另外两项关于患者联合给药和干扰素效果评估的研究（ifn，一种常见的 RCC 治疗）。还将提供有关乳房、前列腺、卵巢和头颈部的其他治疗报告。预计索拉非尼的适应症将通过更多循证医学证据不断扩大，成为真正的“广谱抗癌药”！随着对肿瘤发病机制的进一步了解，发现肿瘤细胞的信号通路相互交织。,

多靶点配体药物设计的原则是基于提高疗效和/或提高安全性的总体目标。它是一种药物分子，可以作用于与疾病相关的多个靶点，以产生一种以上的药理活性，而不是一种药物分子。其目的不是简单地“混合和匹配”底物和药效团相，而是使用生物结构信息和药效团模型来获得所需的生物活性多样性，同时去除不需要的生物活性。除了索拉非尼已被循证医学证实可用于治疗肾癌和肝癌，其他靶向治疗新药也在不断涌现，如舒尼替尼、贝伐单抗等。目前靶向治疗药物的临床应用越来越广泛，从rcc、hcc，对非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤，应用前景十分广阔。分子靶向治疗虽然疗效不佳，但其引起的不良反应也应引起临床医生的重视。在我国，自主研发与索拉非尼结构和药理作用相似的新药，可以提高疗效，减少不良反应，将是我国靶向治疗的重要课题。【自主研发结构和药理作用与索拉非尼相似的新药，提高疗效，减少不良反应，将成为我国靶向治疗的重要课题。【自主研发结构和药理作用与索拉非尼相似的新药，提高疗效，减少不良反应，将成为我国靶向治疗的重要课题。【