晚期肺腺癌的临床实践来了，怎么办？！！

在肺癌中，非小细胞肺癌（non-cell lung）患者占总数的75%~80%，其中欧美人群中约有10%会出现表皮生长因子受体（EGFR）突变[即外显子19缺失21()突变]，这个数据占亚洲人群的30%～50%，尤其是不吸烟的女性患者，突变率高达60%。但在临床实践中，20%~30%的EGFR敏感突变患者会发生原发性耐药突变，在应用EGFR抑制剂（TKI）后会出现疾病进展，超过50%的患者会发生继发性耐药。 ，并且可以检测到EGFR。外显子20突变阳性，导致第一代和第二代EGFR-TKI治疗失败。奥希替尼，作为第三代EGFR-TKI，可选择性抑制突变阳性患者。因此，本研究通过一例EGFR突变阳性晚期肺腺癌的临床实践，探讨奥希替尼的疗效和安全性。

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案例数据

一名75岁女性患者因“咳嗽、咳痰、确诊肺癌4个多月”入院。患者于2013年12月开始咳嗽，有少量白色痰，无发热、乏力、盗汗、无咯血、胸痛、心悸、心悸、胸闷、气短。为进一步诊治，2014年1月住进新疆维吾尔自治区人民医院。胸部CT示：右下叶占位性病变，考虑周围型肺癌。PET-CT示：右肺恶性肿瘤，右肺门淋巴结转移，2014年2月26日CT引导下经皮肺活检，病理示：（右肺）浸润性腺癌，EGFR检测Exon-+；家人拒绝手术和化疗，因肺部病变接受全身伽玛刀治疗2个疗程后出院。2014年3月2日开始口服“吉非替尼0.25g，一次/d”靶向治疗，每2个月复查一次，病灶稳定。到2016年11月，综合复查显示右肺病灶比以前大，脑部出现新的转移灶，说明病情进展。服药后出现食欲不振和轻度皮疹。苯霜可缓解轻度皮疹。

根据试验要求，将奥希替尼剂量减至40mg继续靶向治疗，期间定期随访。头部MRI和胸腹部CT改善显示左下叶病灶明显缩小，治疗有效，因此继续奥希替尼片40mg口服靶向治疗至此。

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讨论

奥希替尼是一种针对抗EGFR突变的口服第三代EGFR-TKI。其结构中的丙烯酰胺基团与 EGFR 基因催化结构域的 ATP 结合位点边缘的 C797 形成共价键，从而与特定突变形式的 EGFR（并含有双突变）不可逆地结合，从而抑制肿瘤细胞生长。EGFR突变阳性，即外显子790位苏氨酸被蛋氨酸取代，导致空间结构位置发生变化，导致现有EGFR-TKI对三磷酸腺苷（ATP）的亲和力增加，从而减少 TKI 与 ATP 可逆竞争的能力不能有效阻断信号通路，从而降低了可逆 EGFR-TKI 与酪氨酸激酶结构域结合的能力。在EGFR-TKI耐药并确诊的T-790M突变患者的临床试验中，奥希替尼靶向治疗显示DCR为90%，ORR为64%。该研究比较了奥希替尼、培美曲塞联合顺铂/卡铂对一线 EGFR-TKI 治疗后突变疾病进展的影响。实验结果显示，靶向治疗组和化疗组的中位无进展生存期分别为 10.1 个月和 4.4 个月，对于脑转移患者，PFS 在靶向治疗组与化疗组分别为8.5个月和4.2个月，提示对于中枢神经系统转移的患者，奥希替尼可带来明显优于化疗的生存获益。本例患者在吉非替尼耐药后选择了奥希替尼靶向治疗，肿瘤状况得到明显控制，患者生存时间明显延长，证明在EGFR突变患者中，奥希替尼对肿瘤起到了很好的抑制作用。肿瘤活动。

奥希替尼口服后吸收缓慢，平均最大血药浓度（Cmax）时间约为6小时（3-24小时）。连续给药22天后，可达到稳态血药浓度。曲线下面积和 Cmax 随剂量（范围 20-240 mg）成比例增加。奥希替尼具有高血浆蛋白结合率。在EGFR突变阳性小鼠脑转移异种移植模型中，给药后脑组织中的药物浓度是血浆中的5-25倍，可导致脑转移瘤的持续消退。. 因此，该患者脑转移后，奥希替尼仍能有效控制颅内病变。

在实验中，在每天给药 240 毫克的评估期间，没有发现剂量限制性毒性。最常见的不良反应为腹泻（47%）、呕吐（40%）、皮疹和痤疮（22%）、食欲下降（21%），与治疗剂量相关的严重不良反应发生率约为6%。不良反应发生率无显着差异。实验报告疑似间质性肺炎6例，高血糖6例，QT间期延长11例，间质性肺炎死亡1例疑似药物相关，停药后大部分不良反应完全或部分缓解。但本例患者服药后并未出现上述常见不良反应，但出现QTc间期延长，短暂停药后恢复正常。根据实验要求，口服靶向治疗的奥希替尼剂量减至每天一次40mg，持续有效，不良反应轻微。

临床试验报道的QTc间期延长比例为4%，动物模型研究显示靶向药物抑制PI3K信号通路可导致QTc间期延长，3级以上不良反应分级为1%。持续的 QTc 延长可导致尖端扭转型室速甚至猝死。当 QTc 间期超过 500 ms 时，心源性猝死的风险是 QTc 间期正常者的 2.5 倍。如果可能，先天性长 QTc 间期综合征患者应避免使用奥希替尼。充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知会延长 QTc 间期的药物（抗心律失常药、抗精神病药、抗抑郁药、抗胆碱能药、5-羟色胺受体拮抗剂、抗组胺药、大环内酯抗生素、氟喹诺酮类药物、抗真菌药等）应定期进行心电图和电解质监测。本例中，奥希替尼剂量减至40mg后QTc间期恢复正常，疗效持续有效，不良反应轻微。

综上所述，奥希替尼可显着提高EGFK-TKI耐药后突变患者的PFS，对脑转移患者也有效，安全性好，即使剂量减半后仍能达到理想疗效。因此，对于肺癌患者来说，利用病理结合分子诊断指导临床用药，可以为晚期肺癌的个体化治疗提供更有力的保障。

本文将于2020年1月正式发表于 of and

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p..2020.01.01.04