奥希替尼：EGFR靶向抑制剂单抗在欧洲肿瘤中的应用

（，）作为第三代EGFR靶向抑制剂，也是首个靶向EGFR突变的肺癌药物。与前两代药物相比，为患者带来了更长的生存获益。它对脑转移患者有效，是许多EGFR突变患者的首选药物。

贝伐单抗是一种抑制血管内皮生长因子的单克隆抗体，可发挥抗癌作用，消除对EGFR-TKI的耐药性。

奥希替尼和贝伐单抗的联合是1+1>2的情况。很多患者也对此深信不疑，一些激进患者也开始自行尝试这种联合方法。

事实上，这样的组合并非没有根据，以往的研究似乎也支持这一观点。发表在 JAMA 上的一项研究分析了奥希替尼联合贝伐单抗治疗转移性 EGFR 突变肺癌患者的总体缓解率 (ORR) 为 80%，12 个月的 PFS 率为 76% (95% CI = 65%- 90%），mPFS 为 19 个月（95% CI = 15-24 个月），达到了试验的预期。（实验详情点此查看《新“A()+T()计划》首战！”）

mPFS 长达 19 个月

这个看似美好的研究成果，其实隐藏着各种不确定性。一是试验显示奥希替尼联合贝伐单抗的不良反应更显着，二是本试验的中位无进展生存期与单用奥希替尼相似，最后本试验的样本数仅为49例, 测试结果可能会有些偏差。因此，对于两者的结合，我们需要先打一个问号。

研究

近日，日本学者在欧洲肿瘤学会年会上公布了一项关于奥希替尼联合贝伐单抗治疗EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变阳性患者疗效的研究。研究表明，奥希替尼联合贝伐单抗的中位无进展生存期（PFS）短于单独使用奥希替尼。

实验设计

该试验是一项多中心前瞻性研究，包括单臂 Ib 期和随机 II 期。I期试验包括6名受试者，主要是验证奥希替尼+贝伐单抗的安全性，如果安全性超出预期，则停止实验。II期试验为核心，随机1:1接受奥希替尼+贝伐单抗（N=40）或奥希替尼单药治疗（N=40）），评估奥希替尼联合贝伐单抗的疗效比较与奥希替尼单药治疗。

研究设计流程图

II 期试验的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点是总缓解率（ORR）、治疗失败时间、总生存期（OS）和安全性。

实验结果

将81例一、对二代EGFR靶向药物耐药且携带突变的非小细胞肺癌患者随机分为奥希替尼+贝伐单抗组（实际纳入40例）、奥希替尼单药治疗组（41例）实际上包括在内）。奥希替尼+贝伐单抗组每天口服80mg奥希替尼+每3周15mg/kg静脉注射贝伐单抗，而奥希替尼组每天只接受80mg奥希替尼口服治疗。

最后得出结论，奥希替尼单药治疗组客观缓解率（ORR）为55.0%，而奥希替尼+贝伐单抗组客观缓解率（ORR）达到71.8 %。这是否意味着奥希替尼和贝伐单抗的联合用药非常成功？其实并不是！

肿瘤变化瀑布图（左为单药组，右为联合组）

奥希替尼+贝伐单抗组的中位无进展生存期 (mPFS) 仅为 9.4 个月，而奥希替尼单药治疗组 5 个月为 13.。

PFS曲线图（图中红线为联合用药组，蓝线为单药组）

这样的结果难免有点出人意料，因此研究人员试图找出影响奥希替尼+贝伐单抗疗效的原因。他们将目光投向了他们之前是否接受过抗血管生成药物的治疗。然而，结果还是出乎意料。在既往接受过抗血管生成药物且未接受过抗血管生成药物的患者中，接受奥希替尼+贝伐单抗的患者的 mPFS 仅为 4.6 个月。治疗患者的mPFS可达11.1个月。然而，奥希替尼单药治疗组加或不加抗血管生成治疗的 mPFS 比联合组长（加和不加抗血管生成治疗的 mPFS 分别为 15.1 个月和 1 个月）。3.7 个月）。

根据是否接受过抗血管生成药物治疗划分的PFS曲线图（蓝线为奥希替尼单药组，红线为联合组，暗线为未接受抗血管生成药物治疗，浅色线为接受治疗）

在关于治疗失败时间的研究中，奥希替尼+贝伐单抗组的治疗失败时间（TTF）为8.4个月，奥希替尼单药治疗组为11.2个月。奥希替尼单药治疗组的总生存期 (OS) 为 22.1 个月，但奥希替尼+贝伐单抗组尚未达到。

治疗失败时间和总生存曲线图（左侧治疗失败时间，右侧总生存时间）

最后，奥希替尼单药组在不良反应方面似乎也有优势，奥希替尼+贝伐单抗组出现更多的蛋白尿、高血压和感染。3级或更高级别不良反应的风险也更大。

不良反应发生率对比图（左为奥希替尼单药组，右为奥希替尼+贝伐单抗联合组）

结果分析

EGFR抑制剂和抗血管生成药物的组合在以往和研究中都取得了很好的效果，虽然在总生存期（OS）方面不够好，但在无进展生存期（PFS）方面取得的结果是有目共睹的，同时，它们在治疗脑转移和延缓耐药性方面非常有效。可以说，即使不断被认为是最强组合，两者的组合也可以称得上是黄金搭档。

但从这项研究来看，黄金对似乎站不住脚。无论是不良反应还是PFS获益，都不如单独使用奥希替尼。这个结果显然出乎所有人的意料。不过令人欣慰的是，OS组还没有达到，预示着联合组可能会在OS上取得突破。

那么这个结果的原因是什么呢？是实验本身存在设计缺陷，还是选择的研究对象有特殊性？还是这就是奥希替尼和贝伐单抗本身的作用？我们还没有办法回答这些问题。A+T联合计划方向没有错。至于奥希替尼+贝伐单抗的路径是否正确，我们只能观望后续，拭目以待。更多的III期临床研究将为我们揭晓答案。

从目前所有关于奥希替尼+贝伐单抗的研究来看，奥希替尼联合贝伐单抗的生存获益尚不明确，不良反应发生率远高于单药组。但对于有突变和脑转移的患者，单一药物的作用有限，药物联合使用可以显着降低疾病进展的风险。目前只能根据个人情况和意愿决定单药或联合用药。