2014年中国新药杂志2015年第24卷第11期

齐月茹（的，，）[]，这旨在作为的，和本地的，以提高专利风险。［关键］；; 肿瘤治疗一直是世界性难题。近年来，酪氨酸激酶已成为一种新的有前途的抗肿瘤靶点。索拉非作为一种新型酪氨酸激酶抑制剂，于2005年被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌。专注于。

此后，该药于 2007 年获 FDA 批准用于治疗不可切除的肝细胞癌 [1]，并于 2013 年获 FDA 批准用于治疗晚期（转移性）分化型甲状腺癌 [2]。索拉非尼（商品名：）是拜耳与ONYX联合开发的新型多靶点抗肿瘤药物。拜耳于1999年申请专利保护，而伊马替尼于1999年获得FDA批准。2001年第一个获批的酪氨酸激酶抑制剂仍占据最大市场份额。该药于1993年获得诺华专利，两者的结构式见图1。 图1 化学结构式New 2015, 24(11)1208 中国新药杂志, Vol. 24, No. 2015 年 11 月 11 日。根据 IMS 数据，索拉非尼的全球销售额从 2006 年的 4586 万美元增加。2012年将增长到6.05亿美元。专家预测，到2017年销售额峰值将达到8-10亿美元。在国内，索拉非尼在上市前几年一直保持着逐年稳步上升的趋势。全国样本 医院购药金额从2008年的1.19亿元增加到2012年的1.9亿元，年均增长13.5%，2013年仍高达1.47亿元。

从以上事件和数据可以看出，索拉非尼作为酪氨酸激酶抑制剂中的后起之秀，无论是疗效还是经济效益都取得了巨大的成功。拜耳公司能够自主研发和投资开发针对同一靶点的药物，不仅可以避免侵权，还可以赢得可观的市场蛋糕。借鉴。因此，我们有必要对拜耳对索拉非尼的研发思路、专利布局和应用策略进行系统深入的分析和梳理。由于已有关于伊马替尼的文献研究[3]，本文将比较索拉非尼和伊马替尼的专利状态。通过分析全球与索拉非尼相关的专利和专利申请，我们将探索拜耳作为原始研究公司如何，已开展索拉非尼专利申请策略，国内企业如何跟进。这可以为国内药企保护知识产权、规避专利侵权风险提供一些启示。作者在德温特世界专利索引数据库（WPI）和国际在线检索系统（STN）数据库中检索涉及索拉非尼的专利申请，并使用最早优先权日（OPD）、国际分类代码（IPC）和公司等字段代码（CPY）对全球专利申请数据进行统计分析，仅统计一项同族申请。2014年7月24日检索。 1 专利概况 1. 1 全球专利申请量趋势 通过统计共获得涉及索拉非尼的全球专利申请814件，

从全球索拉非尼专利申请的发展趋势来看，主要分为两个阶段：第一阶段是1999年到2004年，这个阶段的专利申请数量比较少，大部分是中国的专利。原始研究公司拜耳。现阶段已完成相关核心专利布局。第二阶段为2005年至2014年。2005年以来，涉及索拉非尼的专利申请量迅速增加，2012年达到129件。2013年至2014年，由于部分专利未达披露期限。对比伊马替尼和索拉非尼的全球申请量，可以发现两者有一个共同趋势，即首次申请后的一段时间内申请量较少，其次是爆发式增长。参见图 2 [3]。图 2 索拉非尼和伊马替尼的全球专利申请趋势 1 . 2 原研公司专利概况 1. 2. 1 专利申请量趋势 1999年以来，拜耳先后提交了索拉非尼的相关专利申请，2005年达到高峰。2006年以来，拜耳申请量逐年下降年，甚至没有提出申请。这与全球申请趋势形成鲜明对比。参见图 3。 图 3 拜耳 1.2 的索拉非尼应用趋势。2 专利布局 从各年度专利布局分布可以看出，1999年至2003年，基本上都涉及复合申请。@>1209中国新药杂志24卷2015年11期；从 2004 年到 2008 年，在其外围进行了大量的专利布局保护，涉及药效检测、药物组合、新用途、制剂、晶型和制备方法。;2009-2014年布局基本完成，仅申请2件，分别涉及制剂和药效试验。

参见图 4。 图 4 拜耳索拉非尼专利的时间布局。2 在总申请量的 929 名申请人中，前 5 名申请人占全球专利申请量的 16%，其中原研公司拜耳占 6%，可见涉及索拉非尼的专利技术处于相对集中状态，拜耳脱颖而出，国内企业济南康泉申请量排名第二。此外，申请者较多表示该药关注度高，联合申请有一定数量，有利于发挥各自优势。优势。参见图 5。 图 5 索拉非尼应用排名 图 2 专利情况分析2。1 全球专利申请趋势分析 从图2，可以看到，索拉非尼专利申请的爆发发生在2005年，2015年底FDA批准上市，2001年伊马替尼获批上市。2002年申请量出现暴增。因此，从两种药物的申请情况不难发现，申请量爆发式增长的时间与FDA批准上市的时间之间存在一定的关系。这可能是因为只有获批的药物才能带来经济效益，专利保护才有意义。更严格的药品审批标准和可能产生的毒副作用，往往会增加审批结果的不确定性。因此，大多数应用选择了更加谨慎的策略，相关专利申请经批准或批准后方可申请保护。不过，虽然申请的时间大致相同，但具体时间点有明显的变化。索拉非尼的时间点已经明显早于伊马替尼，伊马替尼出现在批准结果之前。

这表明，经过早期的化合物筛选和临床试验，在获批前景良好的情况下，大部分申请人提前启动了药物的研发和投资，尽快申请专利进行布局，提前和专利申请时间点的争夺变得越来越重要。越来越激烈。作为国内企业，在跟进相关药物的开发时，可以在原研企业现有专利成果的基础上加快步伐，我国2009年实施的新专利法增加了《专利法》的规定。 -lar例外”药物专利条款：“制造、使用、专利申请量占其总申请量的3/4。从图4可以看出，在2005年之前，也就是年底FDA批准之前，拜耳已经申请了化合物、晶体、制备工艺、用途等一系列核心和外围专利。申请保护，即作为原始研究公司，无论后续临床和批准结果如何，都应第一时间对已获得的核心技术进行保护，或至少提交一份申请作为优先权文件， 2015年新24(11)1210中国新药杂志2015年第24期第11期，1年内可继续补充研究，随着技术的发展和深入发展，逐步得到保护。

从图4来看，拜耳在化合物、制备方法、晶型、制剂、用途、药物组合、药效检测等七个方面进行了逐层保护，与通常的化合物专利保护策略一致和技术进化规律。因此，拜耳的专利申请策略为国内企业在研发原研药时如何进行专利布局提供了很好的样本和参考。2. 3 申请量排名分析本部分重点分析申请量排名第二的申请人济南康泉医药科技有限公司。主要从事抗肿瘤原料药及中间体的研究。公司产品包括：美法仑、苯盐酸盐达莫司汀、盐酸尼莫司汀等抗肿瘤药物，因此公司对索拉非尼表现出极大的兴趣，索拉非尼也是一种抗肿瘤药物。仔细分析32件专利申请，均集中在2005-2007年，最早的2件申请是在2005年12月20日，即FDA批准索拉非尼上市的同一天。可以看出，该公司的专利申请响应时间相当迅速，值得肯定；32个申请的最终状态：3个被拒绝，29个被视为撤回，没有一个被授权。涉及的技术领域都是制剂和组合物，权利要求基本上都是权利要求。将雷非尼或/和其他药物制备成缓释微球或植入剂，所用制剂辅料大致相同，和其他药物的选择部分重叠。从上述现有资料来看，济南康泉在研发和应用策略上可能存在以下问题：（1）以往对现有技术的研究不够，无法合理回避现有技术。一旦其他申请人申请了该药物的类似缓释微球或植入物，将影响该系列申请的新颖性和创造性。

②同一申请人在不同时间点申请类似专利，很可能导致申请人的在先申请成为后申请的现有技术，影响后申请的新颖性和创造性。③ 专利申请的撰写方式存在缺陷，这是国内企业普遍存在的问题，尤其是研究思路和创新点写得一模一样。当一个申请不被认可时，其他申请很可能不会被接受。从以上系列申请的分析可以看出，各个专利申请之间其实存在差异，比如其他复方药物的差异，制剂辅料的差异。因此，在申请一系列专利时，需要体现它们各自的差异和发明，比如是否是药物组合的协同作用，或者制剂辅料的选择是否带来更好的释放或稳定效果，这些都应该在描述中。在充分的测试数据中得到充分的解释和支持，使发明构思和技术贡献一目了然，清楚地区分每个应用的重点，体现现有技术的优越性。3 总结 3。1 对于国内研发实力强、资金规模大的企业，在选药上可以采取与拜耳不同的方式。如图1所示，现有的伊马替尼属于苯氨基嘧啶衍生物，而索拉非尼属于联芳基脲衍生物；就药效机制而言，伊马替尼主要作用于BCR-ABL酪氨酸。酸激酶起作用，索拉非尼抑制多种酪氨酸激酶。因此，结构变化避免了侵权行为落入对方专利保护范围；并且结构上的差异导致药物活性和治疗机制的不同，有利于治疗条件的多样化，避免现有的药物使用专利。

在专利保护策略上，企业获得好产品后，应尽快布局核心复合专利，从核心专利到外围专利进行保护，确保专利网络全面覆盖；由于发明专利保护期限为20年，过早的全面保护只会缩短实际保护时间。长期垄断市场，实现利润最大化。3. 2 对于国内研发实力和资金规模有限的企业，可以充分利用现有的化学结构和专利信息，挖掘和填补选药方面的空白，善于运用规避手段，避免陷入困境。对方的保护范围或提高效果。发明的最佳选择，比如调整基础核心的组，或者在现有核心的基础上进行组替换和修改，不仅节省时间和成本，而且达到事半功倍的效果。在专利保护策略方面，特别是非原创研究企业，在充分研究的基础上，找出现有产品在技术和专利保护方面的薄弱环节，作为申请保护的突破口，提高写作水平，在善于保护来之不易的创新成果。并及时判断市场前景，尽快抢占应用节点，增加授权可能性。[参考文献] [1] 唐克，李艳，陈晓光．多靶点抗肿瘤药物索拉非尼的研究进展［J］．中国新药杂志，2011，20(24): 2434-2441。[2] FDA批准索拉非尼（）用于治疗晚期分化型甲状腺癌[J]. 中国普外科文献(电子版), 2014, 8(1):73. [3] 李曼玉, 王庆华. 克星替尼靶向治疗慢性白血病的专利分析[J]. 中国发明与专利, 2011 (8):116-119.:王玉梅/录用日期:2015-04-15