世界健康日：中国肝癌及其治疗药物（上）(组图)

4月7日是第73个世界卫生日，也称“世界卫生日”，旨在提高人们对健康养生领域的认识。肝脏是人体重要的解毒器官。熬夜和饮酒可能会对肝脏造成不可逆转的损害。在本文中，我们根据 PDB 院内市场数据讨论肝癌及其治疗药物。

肝脏主要负责新陈代谢，在排除毒素、储存糖原（肝糖）、合成分泌的蛋白质和胆汁盐等方面发挥重要作用。

原发性肝癌是我国癌症死亡的第二大原因

原发性肝癌是目前我国第四大常见恶性肿瘤，也是癌症死亡的第二大原因，严重威胁着中国人民的生命健康。原发性肝癌起源于肝组织，在东亚地区较为常见，主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合性肝细胞癌-胆管癌（cHCC-CCA）三种不同病理类型。类型。

图 1：原发性肝癌的分类

HCC是最常见的原发性肝癌，占所有肝癌的75%～85%。HCC的危险因素主要包括乙型肝炎、丙型肝炎和肥胖。由于我国部分地区乙肝高发，我国肝癌新发病例数居高不下。ICC占10%到15%。肝脏分泌胆汁来帮助分解脂肪，胆汁被 ICC 起源的肝脏中的胆管排出。cHCC-CCA中HCC和ICC共存，HCC和ICC的危险因素或致癌因素可能触发cHCC-CCA。

我国是肝癌高发国家。2020年，我国肝癌新发病例数超过42万，约占全球新发病例的45%。由于我国大部分肝癌患者确诊时已处于晚期，且高达80%的患者初诊时处于不可切除或转移性晚期，因此我国肝癌死亡率也较高。2020年美国肝癌死亡率约为9.19/105，同期中国肝癌死亡率高达29.20/105 .

HCC的主要治疗药物

由于肝癌起病隐匿，只有不到30%的肝癌患者在初诊时就适合根治性治疗。全身性抗肿瘤治疗在晚期肝癌的治疗中发挥着重要作用。全身治疗或全身治疗，包括分子靶向药物治疗、免疫治疗、化疗和中医药治疗等。此外，还包括肝癌基础疾病的治疗，如抗病毒治疗、保肝护胆和支持对症治疗。治疗等

随着科研人员对药物和诊疗方案的不断探索，2022年1月10日，国家卫健委发布了《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》，在《第四治（五）系统）”“抗肿瘤治疗”部分推荐了多种HCC疗法，包括7种一线抗肿瘤疗法和5种二线抗肿瘤疗法。

表1：原发性肝癌治疗指南（2022年版）

索拉非尼

索拉非尼是最早用于肝癌全身抗肿瘤治疗的分子靶向药物。索拉非尼是一种多靶点、多激酶抑制剂，通过靶向肿瘤细胞和肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶和受体酪氨酸激酶来抑制肿瘤细胞增殖和血管生成。2007年研究的成功确立了索拉非尼十多年来在晚期HCC治疗中的一线地位。但索拉非尼疗效不高，副作用严重。拉非尼的位置逐渐被取代。

图2：索拉非尼历年销量/片

2017年7月，索拉非尼首次被纳入国家医保目录。从PDB全国样本医院药品市场销售数据来看，进入医保后，索拉非尼的用量明显增加。2018年销量较2017年增长约3倍，销量定义为最小包装单位的销量。2019年医保到期后，索拉非尼经协商再次降价，进入医保。结果，2020年的有效剂量再创新高，是片剂；2021年会回落，比2020年的峰值低16.6%。。

多那非尼

2021年6月，国产创新靶向药多纳非尼获批上市，用于之前未接受过全身系统治疗的不可切除肝细胞癌患者，是目前唯一一个总生存期优于索拉非尼小分子靶向药物的单药。与索拉非尼相比，多纳非尼可显着延长晚期肝癌的中位生存时间，将死亡风险降低17%；多纳非尼和索拉非尼的中位无进展生存时间相似，但多纳非尼组具有良好的安全性和耐受性。

多那非尼的研发和生产企业是苏州泽景生物制药有限公司。根据PDB全国样本医院药品市场销售数据，多那非尼上市半年以来，销售额已达46万元。 . 2021年12月，多纳非尼被纳入国家药品目录，预计2022年多纳非尼销售额实现有效增长。

阿特珠单抗联合贝伐单抗

虽然PD-1/L1单克隆抗体疗效不明显，但联合用药方案显示出巨大潜力，为晚期肝癌患者带来新希望。2020年10月，国家药品监督管理局批准罗氏的联合贝伐单抗用于治疗既往未接受过全身治疗的不可切除肝细胞癌患者。

全球多中心III期研究结果显示，阿特珠单抗联合贝伐单抗组的中位生存时间和无进展生存期明显长于索拉非尼组，死亡风险降低34%。进展风险降低 35%。对于中国亚组，联合治疗组的患者也有显着的临床获益，与索拉非尼相比，死亡风险降低了 47%，疾病进展风险降低了 40%。联合治疗延迟了患者报告的生活质量恶化的中位时间。

阿特珠单抗

是全球首个获批的 PD-L1 单克隆抗体，可有效结合肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的 PD-L1，阻断其与 PD-1 和 B7.1 受体的相互作用. 通过抑制 PD-L1， 激活 T 细胞，使它们能够攻击肿瘤细胞。

2016年5月，获美国FDA批准用于治疗膀胱癌。从那时起，该药物在膀胱癌、尿路上皮癌、肝细胞癌和广泛期小细胞肺癌中获得了多种适应症。其中一些适应症的治疗选择已被 FDA 授予优先审查地位和突破性治疗指定。

2020年2月，在中国首次获批。从PDB全国样本医院药品市场销售数据来看，2021年样本医院销售额为0.34亿元，同比增长229.62% 2020.截至目前，阿特珠单抗尚未纳入国家医保目录，一个疗程的治疗费用为人民币。

贝伐单抗

贝伐单抗是一种血管靶向药物，可将人血管内皮生长因子（VEGF）与其受体结合，阻断血管生成的信号通路，抑制肿瘤细胞的生长。作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，贝伐单抗已被用于治疗多种恶性肿瘤。贝伐单抗于 2004 年获得 FDA 批准，是世界上第一个用于抑制肿瘤血管生成的人源单克隆抗体。

2019年12月，国家药监局批准齐鲁药业研发的贝伐单抗注射液（商品名：安凯）上市注册申请。该药是中国首个获批的贝伐单抗生物类似药。截至2021年12月，已有7个贝伐单抗生物类似药获批在中国上市，竞争激烈。

图 3：历年贝伐单抗销量/单位

2017年底，随着专利保护期临近，国内生物类似药即将上市，贝伐单抗抗原研究通过医保谈判大幅降价，进入国家医保目录。根据PDB全国样本医院药品市场销售数据，2018年贝伐单抗注射液销量最大，同比2017年增长204.6%。降价纳入医保后，实现了有效的量增。

图4：历年贝伐单抗企业销量占比（%）

2019年12月，齐鲁制药的贝伐单抗注射液正式在网上以1266元/瓶的价格成交，较贝伐单抗研究的最新中标价下跌约35%。凭借价格优势和强大的营销能力，齐鲁药业将在2020年抢占34%的院内市场份额，2021年将进一步扩大至60%。相比之下，贝伐单抗抗原研究的市场份额已从100%下降2019年达到31%，2021年占比不到三分之一。

概括

目前，国内肝癌药物仍以血管生成抑制剂为主，以PD-1/L1为代表的免疫疗法已开始应用于肝癌的治疗。随着更多新靶点的发现，小分子靶向药物与免疫治疗相结合可能成为未来肝癌治疗的发展趋势。

世界卫生日，上海的疫情依然呈上升趋势。虽然肯定会有跌落的那一天，但我只希望它早点到来。春暖花开，愿逝者安好，国泰民安。祝你热爱生活，热爱健康。