埃克替尼一线治疗非小细胞肺癌进展治疗的效果与安全

埃克替尼一线治疗进展后非小细胞肺癌的疗效和安全性

概括：

目的：观察表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）埃克替尼一线治疗进展后非小细胞肺癌（）的疗效和安全性及其疗效和安全性。方法回顾性分析9例EGFR突变一线埃克替尼靶向治疗后疾病进展缓慢并接受原药治疗的患者的临床资料，总结患者的临床疗效和不良反应。结果 9例患者一线埃克替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）时间9.5个月，增加剂量（250 mg，3次/d）后的中位PFS时间3.4 个月。患者的不良反应没有明显增加，并且患者耐受性良好。结论 埃克替尼增加剂量治疗对一线埃克替尼治疗后病情进展缓慢的患者具有良好的疗效和安全性。药品名称：

【通用名称】盐酸埃克替尼片

【商品名称】卡梅隆

【英文名】

【汉语拼音】严算爱可提尼篇

原料：

本品主要成分为盐酸埃克替尼。

化学名称：4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉[6,7-b]-12--4盐酸盐。

化学结构：

分子式：盐酸

分子量：427.88

类别：

肿瘤治疗药物>>小分子靶向治疗药物

性状：

本品为棕红色薄膜衣片，去衣后呈白色。

适应症：

本品为单药一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（）患者。（见[临床试验]]

该产品可作为单药用于治疗既往至少一种化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（）。既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。

不推荐EGFR野生型非小细胞肺癌患者使用本品。

规格：

.

剂量：

本品推荐剂量为每次（1片），一日3次。口服、空腹或随餐、高热量食物可显着增加药物吸收（见【药代动力学】）。

剂量调整：当患者出现难以忍受的皮疹、腹泻等不良反应时，可停药（1-2周）直至症状缓解或消失；然后每天 3 次恢复每片（1 片）的剂量；转氨酶轻度升高（ALT [丙氨酸氨基转移酶] 和 AST [天冬氨酸氨基转移酶] 低于 100 IU/L）的患者可以继续用药，但应密切监测；转氨酶升高的比较 有明显症状（ALT、AST>/L）的患者，可暂停给药，密切监测转氨酶。当转氨酶恢复（ALT和AST均小于100 IU/L，或正常）时，可恢复给药。药物（见[不良反应]）。

对不同年龄和性别患者的血药浓度数据分析结果表明，患者血药浓度不受年龄、性别等因素影响，因此不建议根据年龄和性别调整剂量。性别。

特殊人群：目前尚无针对儿童或孕妇的临床研究结果。针对老年患者和肝肾功能不全患者的临床研究正在进行中。

不良反应：

埃克替尼的安全性评估主要基于从支持注册和上市后 IV 期临床试验的 III 期临床试验中收集的安全性信息。总体而言，埃克替尼耐受性良好。

III期临床试验

该研究是一项随机、双盲、对照、多中心研究，对象为局部晚期（IIIB 或 IV 期）或转移性非小细胞肺癌（）患者，这些患者既往接受过一到两次化疗失败。399 名受试者以 1:1 的比例随机接受盐酸埃克替尼片每天 3 次或吉非替尼每天一次。最常报告的不良反应是皮疹（40.0%）、腹泻（18.5%）和转氨酶升高（8.0%），绝大多数是I- II级，通常在服药后1-3周内出现，通常是可逆的，无需特殊处理即可自行消失。表 1 列出了试验中报告的常见不良反应及其严重程度。

另一项单臂、多中心、III期扩展研究（BD-IC-IV01），其研究人群和给药方案与研究中的埃克替尼组相同。共有127名患者进入安全性性分析集，不良反应总发生率为48.8%，最常见的不良反应为皮疹（26.0%）、转氨酶升高（14.2%）和腹泻（11.8%），与研究结果一致。

上市后IV期临床试验

该试验是一项多中心、单臂、开放标签的IV期临床观察研究，以安全性观察为主要目的。2011年8月正式启动，截至2013年10月28日，共收集到6673条可评价患者安全信息。总体不良反应率为31.0%，最常见的不良反应为皮疹，发生率为17.0%，常见的不良反应为腹泻，发生率为8.3%；都主要是温和的；Ⅲ级不良反应发生率0.5%，未发现Ⅳ级不良反应。共有 19 名患者因不能耐受毒副作用而停药。

上市后IV期研究共收集了219例EGFR突变患者的一线埃克替尼治疗安全性数据。不良反应发生率为46.6%，最常见的不良反应为皮疹（25.6%）、腹泻（9.1%）、转氨酶升高（3.2%）。不良反应以轻中度为主，Ⅲ级及以上不良反应少见。与普通人群相似。

所有临床研究

以下是在所有临床研究中接受埃克替尼单药治疗的患者中观察到的不良反应。

不良反应发生率按以下术语分级：非常常见（≥1/10）；常见 (≥1/100, <1/10）; 罕见 (≥1/1,000, <1/10) 0）; 罕见 (≥1/10,000, <1/1000）@ >；非常罕见（<1/10,000），包括病例报告。

这些研究中非常常见的不良反应见表 1，其他频率的不良反应类别总结如下。

消化系统异常

常见不良反应：包括食欲不振、呕吐和腹痛；

罕见不良反应：便秘、口腔黏膜炎、大便干结、黑便、口干、口腔肿胀、呕血、胃溃疡、腹胀。

罕见的不良反应：溃疡性口炎。

肾功能异常

罕见不良反应：尿蛋白升高、蛋白尿、肌肉干细胞升高、尿白细胞升高、尿常规异常、血尿素氮升高、排尿疼痛、肾功能损害。

肝功能异常

罕见的不良反应：胆红素升高和谷氨酰转肽酶（GGT）升高。

呼吸和胸部异常

罕见不良反应：咳嗽、鼻腔干燥、鼻塞、呼吸困难、咯血、上呼吸道感染、鼻内黄痂、肺部感染、咳痰、流鼻涕、声音嘶哑、胸部不适、胸腔积液、间质性肺病（ILD）。

皮肤和皮下组织异常

罕见的不良反应：甲沟炎、瘙痒、皮肤干燥、脱皮、手足综合征、指甲变化、皮肤皲裂、脱发、皮肤反应、痤疮、面部危险三角感染、皮肤水疱、四肢皲裂和色素沉着过度。

眼病

罕见的不良反应：眼痛和干眼症。

血液系统异常

罕见不良反应：白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、红细胞减少、贫血、舌游。

罕见的不良反应：白细胞增加。

神经系统

罕见的不良反应：失神和嗜睡。

实验室检查异常

罕见的不良反应：低钠血症和血糖升高。

其他

罕见不良反应：疼痛、疲劳（I-III级）、发热、头晕、胸闷、过敏、四肢麻木、头痛、味觉改变、下肢水肿、心包积液、心悸、牙齿脱落、四肢肿胀、阳痿、低血压和指尖麻木。

间质性肺炎 (ILD)

ILD是EGFR-TKI药物治疗中罕见但严重的不良反应。在埃克替尼的 I 期临床研究中，有 2 名疑似 ILD 的患者。经进一步病理检查，排除ILD，1例确诊为疾病进展，与研究药物无关；，所以不能排除。在 III 期试验中，埃克替尼组和吉非替尼组均未出现 ILD 患者（）；单臂III期研究发生1例间质性肺炎，停药1个月后死亡；上市后IV期 研究共报告间质性肺炎（ILD）3例，2例在停药和活性糖皮质激素治疗后好转，1例在停药5个月后死亡。所有 ILD 患者既往接受过至少 4 个周期的化疗，并经 CT 确诊。最短时间为给药后1周，最长为给药后4个月。

忌讳：

已知对本品中的活性物质或任何赋形剂有严重过敏反应。

防范措施：

1.据文献报道，东部人群接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的间质性肺病（ILD）发病率分别为2-3%和1-2%。在支持注册的临床研究中，两组均未观察到间质性肺病。单组Ⅲ期扩展研究和Ⅳ期研究分别报告1例和3例间质性肺炎（详见【不良反应】）。间质性肺病患者通常会出现急性呼吸困难，伴有咳嗽、低热、呼吸不适和动脉氧饱和度下降。症状进展迅速，严重，甚至可能致命。X线检查常显示肺部浸润或间质磨玻璃影。

在主治医生的治疗期间，密切监测间质性肺疾病的迹象。如果患者出现新的急性发作或呼吸困难和咳嗽进行性加重，应中断本品治疗并立即进行相关检查。确诊间质性肺病后，应停药，对患者进行相应治疗。

据文献报道，间质性肺病的高危因素包括：吸烟、体能差（PS≥2）、CT扫描正常肺组织覆盖率≤50%、诊断非小细胞肺时间癌症）较短（<6 个月），预先存在间质性肺炎，年龄较大（≥55 岁），与心脏病有关。有上述高危因素的患者应慎用本品。

2.在临床试验和上市后使用的少数患者中观察到肝转氨酶的短暂升高（见[不良反应]）。因此，建议定期检查肝功能，尤其是用药第一个月内。肝转氨酶轻度升高的患者应谨慎使用。转氨酶中度或以上升高的患者需停药，监测转氨酶，直至转氨酶升高缓解或消失，方可恢复用药（见【用法用量】）。

3.如果以下情况恶化，请立即就医： 新的急性或进行性呼吸困难、咳嗽发作；严重或持续性腹泻、恶心、呕吐或厌食。

4.对驾驶和操作机械能力的影响：在使用本品治疗期间，可能会出现疲劳症状，有这些症状的患者在驾驶或操作机械时应谨慎。

孕妇及哺乳期妇女用药：

1.目前尚无孕妇使用本品的临床数据。动物实验结果表明，在器官形成期给予对母亲有毒的高剂量埃克替尼时，观察到大鼠死产率增加，部分胎儿出现颈后或后部充血。眼睛周围。大鼠未观察到外观异常、内脏畸形和骨化率。

建议有生育能力的女性在接受本产品时避免怀孕。

2.哺乳期：尚无哺乳期妇女使用本品的临床资料。不知道埃克替尼或其代谢物是否在人乳中排泄。

建议哺乳母亲在使用本品治疗期间停止母乳喂养。

儿童用药：

目前尚无本品对18岁以下儿童或青少年的安全性和有效性数据，不推荐使用。

老年人用药：

在 I/II 期研究中对 25 名接受 Tid 剂量的患者的药代动力学分析结果表明，65 岁以上和 65 岁以下患者的血浆浓度没有显着差异。治疗后血浆谷浓度分别为1115.8±413.2ng/ml（>65岁）和917.0±286.3ng/ml（< @6.3ng/ml)，分别。65岁），两者无显着差异（P=0.38）。此外，不同性别之间血浆谷浓度无显着差异（P=0.@ ). >50.7@>，男性 1191.9±588.4ng/ml，女性 936.7±132.2 ng/ml。

19.0% 的 III 期研究对象年龄超过 65 岁。与 65 岁以下受试者相比，65 岁以上患者的平均用药时间（月）略高于 65 岁以下组（5.0 个月 vs 4.0 个月），皮疹（28.9% vs 43.2%)、腹泻 (15.8% vs 22.8%) 和转氨酶升高 (0.0 % vs < @6.2%）略低于后者，疗效相似（ORR：28.9% vs 27.2%；DCR：78.9% vs 7 4.1%）。但无统计学差异，具体结果见表 3。

药物相互作用：

尚未对埃克替尼进行正式的药物相互作用研究。体外实验表明，埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统代谢，对和有明显抑制作用，但未发现对大鼠肝脏P450酶有明显诱导作用。

因此，与下列药物合用时应注意潜在的药物相互作用：诱导剂（如氨基鲁胺）和诱导剂（如奈夫西林、奈韦拉平、苯巴比妥和利福霉素）；底物（例如华法林）和底物（例如苯二氮卓类、钙通道阻滞剂、那格列奈、麦角衍生物等）。

过量：

目前尚无盐酸埃克替尼过量的报道，也没有针对埃克替尼过量的特异性治疗方法。在 I 期临床试验中，患者每天服用剂量高达 3 次，并且不良反应（主要是皮疹和腹泻）的发生率和严重程度随着剂量的增加而增加。对药物过量引起的不良反应应对症治疗，特别是严重腹泻应及时治疗。

临床试验：

III期临床试验()

在中国 27 家临床研究机构开展的一项随机、双盲、双模拟、平行对照（1:1），多中心 III 期临床试验），评估埃克替尼和吉非替尼单药治疗患有接受过一种或两种先前化疗方案的局部晚期（IIIB或IV期）或转移性非小细胞肺癌（）。受试者以 1:1 的比例随机接受伊克替尼口服给药，每天 3 次或每天 1 次，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要疗效指标为无进展生存期（PFS），次要疗效指标包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病进展时间（TTP）和生活质量( )。

对受试者的人口统计学数据和疾病特征进行了比较和分析，如表 4 所示。

对所有符合纳入标准、被随机分配并使用至少一种研究药物（FAS 组）的受试者进行疗效分析。在主要疗效指标PFS方面，埃克替尼/吉非替尼的风险（HR）值为0.835（0.667-1.040.7@>，其上限95% CI 为1.046，低于研究设定的非劣效性界值1.14，证实埃克替尼不劣于吉非替尼。无统计学差异，见表5和图 1 了解详情。

本研究采用 DxS 的 ARMS 方法检测 134 名受试者样本中的 EGFR 基因突变，其中埃克替尼组 68 名患者，吉非替尼组 66 名患者，埃克替尼组 29 名患者检测结果为阳性。27例患者达到终点事件，中位PFS为7.8个月[234天]；39例野生型患者中，37例达到终点事件，中位PFS2.3个月[70天]>，突变型明显高于野生型（P=0.@ >0053）。

OS数据分析显示，29例EGFR突变患者中，20例达到终点事件，中位OS​​为20.9个月（627天）；39例野生型患者中，36例达到终点事件，中位OS​​为20.9个月（627天）。Bit 0S 为7.8 月（233 天），突变型高于野生型（P=0.0028）。

埃克替尼组EGFR基因突变患者中，18例患者达到PR，缓解率最佳，客观缓解率（ORR）为62.1%（18/29）；而39例野生型患者中，2例疗效最佳为PR，客观缓解率（ORR）5.1%（2/39），突变型为显着高于野生型(P9）)。0.0001）。突变型与野生型疗效比较见表6。

COX比例风险模型分析结果表明，吸烟、PS评分、病理类型和疾病分期均对PFS有显着影响：吸烟/不吸烟风险比为1.317 (1.043 -< @1.662，P=0.021），PS得分2分/PS得分0-1分危险比为1.657（1.102，2.49,P=0.015）,腺癌/非腺癌风险比为0.601 (0.455,0.794,P =0.0003），IV/IIIB期风险比为1.45(1.062,1.98,P=0. 019）. 提示非吸烟、组织学上的腺癌、IIIB期、身体状况较好的患者更可能受益于本品的治疗。

单臂 III 期扩展研究

在一项多中心、单臂、前瞻性 III 期临床试验中，除没有对照组外，其余均采用与研究的研究方案相似的设计，在 15 个研究中心招募患者，每天接受 3 次埃克替尼. 治疗，扩大样本量，观察其在接受过一种或两种化疗方案（其中至少一种含铂）的局部晚期或转移性患者中的疗效和安全性。主要疗效指标与研究相同。

该研究共招募了 128 名受试者，124 名患者可评估，中位无进展生存期 (PFS) 为 5.0 个月，中位疾病进展时间 (TTP) 为 5. 4个月客观缓解率（ORR）25.8%，疾病控制率（DCR）67.7%，总生存（OS）时间数据仍在收集中。各项疗效评价指标均与研究结果一致或优于研究结果，亚组分析显示，盐酸埃克替尼在特定人群（腺癌、女性、非吸烟患者）中获益更为明显。

第四阶段研究

上市后将开展多中心、单臂、开放标签的IV期临床研究，旨在扩大样本以观察患者用药后的安全性，包括不良反应/事件、生命体征和实验室检查。次要结果是客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

该研究收集了7338名患者的信息，其中6673名患者（90.9%）获得了疗效和安全性评价信息。基线特征如表 7 所示。

6673例疗效可评价的患者中，ORR为32.5%（3167/6673），DCR为81.9%（5462/6673）），总体疗效结果略高于研究。

814例EGFR基因突变患者中，ORR为51.8%（422/814），DCR为92.9%（756/814），在255 名野生型患者，ORR 为 20.4%（52/255），DCR 为 76.1%（194/255），突变型患者）疗效明显优于野生型患者。

- 线疗法

在一项上市后 IV 期研究中，219 名先前未经治疗的局部晚期或转移性（IIIB 或 IV 期）非小细胞肺癌（）的 EGFR 突变患者每天口服 3 次埃克替尼，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。受试者人口统计学和疾病特征见表 8。

219例患者中，133例达到肿瘤缓解（CR/PR），75例疾病稳定（SD），ORR为60.7%（133/219），DCR为9）< @5.0%（208/219），疗效优于其他组，见表9。

药理毒理：

药理作用

埃克替尼是一种选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂。埃克替尼抑制EGFR酪氨酸激酶活性的半有效浓度（IC50）为5nM，在测试的88种激酶中，埃克替尼的浓度仅抑制EGFR野生型及其突变型）。明显的抑制作用对其他激酶没有抑制作用，提示埃克替尼是一种高选择性的EGFR激酶抑制剂。体外研究和动物实验表明，埃克替尼可以抑制多种人类肿瘤细胞系的增殖。

毒理学研究

临床前研究数据表明，埃克替尼是安全的，只有在犬只多次给药270天时，60mg/kg剂量组才会出现转氨酶等可逆毒性反应。

埃克替尼在基因突变试验（细菌和体外哺乳动物细胞）、体外哺乳动物细胞和体内小鼠微核试验中没有显示出基因毒性作用。埃克替尼对雄性小鼠生殖系统无明显作用，对大鼠无致畸作用。埃克替尼对妊娠小鼠的生殖功能和胚胎生长发育有抑制作用。大剂量（/kg）时，活胎率和胎重可明显降低，部分胎儿颈后或眼周有淤血，但无外观异常、内脏畸形和骨化率。

尚未进行致癌性研究。

药代动力学：

分别对22名健康受试者和71名晚期患者进行本品单剂量和多剂量药代动力学研究；口服后吸收迅速，分布广泛。平均血浆半衰期约为 6 小时，健康志愿者和癌症患者之间没有明显差异。口服埃克替尼 7-11 天后达到稳定状态，无明显蓄积。

吸收

药代动力学结果显示，晚期患者单次口服埃克替尼后吸收迅速，达峰时间0.5-4hr，平均Cmax分别为1400±547.52ng/mL。平均 AUCo-last 为 3.4±1.21hr·mg/L。受试者每天口服 3 次，连续 7-11 天达到稳定状态。达到稳态后，受试者单次使用后的峰值时间分别为1.5hr(0-4hr)；平均Cmax为1860±721.84ng/mL；平均 AUCo-last 为 5.89±2.21hr·mg/L。

高热量食物在健康受试者中的吸收显着增加，Cmax 增加 59%，AUC 增加 79%。未在晚期患者中比较食物对吸收的影响。

分散式

晚期患者单次口服（空腹服用）后，平均CL/F为13.3±4.78L/hr；平均 Vz/F 为 115±63.26L。剂量组累积肾排泄量小于0.234±0.1mg。剂量组中埃克替尼的尿排泄百分比为0.187%。

达到稳态后，受试者单次给药后，Ae8h的累积肾脏排泄为0.544±0.31mg，埃克替尼的尿排泄百分比为0.436%。

空腹和饭后服用埃克替尼的平均分布容积分别为 355 L 和 113 L，表明组织分布广泛。

代谢

体外实验表明，埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统进行抑制和代谢，对大鼠肝脏P450酶有明显抑制作用和无明显诱导作用。（见[药物相互作用]）。

埃克替尼在人体内的主要代谢器官是肝脏，主要代谢途径有6条，代谢物有29种，其中Ⅰ期代谢物19种，Ⅱ期代谢物10种。埃克替尼在 I 期代谢过程中经历了多步氧化反应。第一阶段代谢反应是4-羟基恶唑啉环的侧链开环和开环后氧化反应，苯乙炔环的15位羟基化和14位乙炔氧化反应，第二阶段代谢反应是结合葡萄糖醛酸与硫酸反应。

单次给药5种主要代谢物的总Cmax为原药的19%～29%，半衰期为5～16.5小时。连续多次给药后，5种主要代谢物在7天左右达到稳态，其Cmax和AUC之和为原药的18%，谷浓度之和相当于原药的29% .

排除

空腹和餐后给药时，埃克替尼的总血浆清除率分别为 46 L/hr 和 22 L/hr。主要通过粪便和尿液排泄（79.5%），其中粪便排泄占74.7%。排泄形式以代谢物为主（81.4%），原型药占18.6%。

尚未对老年人、儿童和肝肾功能受损的特殊人群进行药代动力学研究。

贮存：

遮光，密封保存。

包裹：

铝塑铝包装。每板21片，每箱1板；每板 15 块，每盒 2 板。

有效期：

36 个月。

执行标准：

批准文号：

中医准字

制造商：

贝达药业股份有限公司 单独埃克替尼治疗肺癌脑转移患者的疗效优于全脑放疗联合化疗