奥希替尼一线治疗总生存期超越一代EGFR靶向药是尼！

近日有消息称，奥希替尼一线治疗的总生存期超过了第一代EGFR靶向药物。虽然确切数据尚未公布，但估计奥希替尼一线治疗的中位总生存期超过 40 个月。

但是，从一开始就使用了最先进的第三代靶向药物奥希替尼后，很多朋友还是觉得“不确定”，担心耐药后就没有出路了。事实上，对于奥希替尼耐药有很多新的治疗方法。新药在研究阶段，不要害怕，好药用在前面，抗药性的方法有很多。

奥希替尼是一线之王

该研究旨在比较奥希替尼与第一代EGFR靶向药物（吉非替尼、厄洛替尼）在EGFR突变患者一线（初始）治疗中的疗效。最近开发奥希替尼的阿斯利康宣布其正在研究中。奥希替尼组的中位总生存期明显长于第一代靶向药物组，证实了奥希替尼一线治疗的优势。

虽然确切的数据要到9月的ESMO会议才能公布，但根据相关模型估计，奥希替尼组的中位总生存期为41.4个月，而第一代靶向药物组的中位生存期为总生存期 41.4 个月。中位总生存期为 30.6 个月。

使用一线奥希替尼显着改善总生存期的原因可能是这样做使奥希替尼可用于所有具有潜在突变的患者。

虽然理论上近50%的患者在对第一代靶向药物耐药后会出现突变，但这些患者对奥希替尼的疗效还是不错的。

但由于耐药后病情快速进展的患者身体状况恶化，无法进行基因检测，或检测出现假阴性，事实上，第一代耐药后只有约25%的患者接受了奥希替尼治疗。

所以，首先使用二代靶向药物，如阿法替尼和达克替尼。阿法替尼经过研究，与第一代靶向药物相比，总体生存率没有明显优势。达克替尼的总生存期明显优于第一代药物，但获益可能仍不如奥希替尼。

而且，阿法替尼和达克替尼的一线治疗研究已经排除了基线脑转移的患者，而奥希替尼在已上市的各代EGFR靶向药物中仍然是控制脑转移最有效的。.

图1 奥希替尼与雷莫芦单抗+厄洛替尼和达克替尼作为一线治疗研究的比较，奥希替尼对无进展生存期和总生存期的风险比（HR）有优势（红框），3级及以上不良反应的发生率(≥G3 tox) 显着减少（红色箭头），并且只有奥希替尼研究包括基线时有脑转移 (CNS) 的患者。

另外值得注意的是，二代药物的不良反应发生率明显高于第一代药物，超过40%的患者需要减量，而奥希替尼只有5.4%的患者需要减少剂量。

图 2. 奥希替尼、阿法替尼和达克替尼一线治疗研究中严重不良反应发生率比较。奥希替尼的严重不良反应发生率明显低于二代靶向药物。

因此，在疗效、安全性和生活质量方面，一线奥希替尼治疗优于一、二代药物。奥希替尼一线王者的地位当之无愧，好药用在前线。. 但是，还有一个问题，奥希替尼耐药了怎么办？

奥希替尼耐药后最好先做NGS检测

很多对奥希替尼耐药的患者四处询问其他患者如何应对耐药，但实际上，其他人的方案可能并不适合你。一味地尝试一个计划，就像用乱枪打鸟——靠蒙古，效果并不好。与其依赖蒙古，不如先做个NGS基因检测。

由杨金骥、吴一龙等知名肺癌专家牵头的一项回顾性研究显示，奥希替尼耐药后接受NGS（二代测序）基因检测的患者中位无进展生存期明显长于未接受NGS的患者测试（5.4 个月与 2.9 个月，P = 0.043)。

接受NGS检测的患者严格根据检测结果接受靶向治疗，而未接受NGS检测的患者接受化疗或最佳支持治疗。接受 NGS 检测的患者接受治疗的客观缓解率也显着高于未接受 NGS 检测的患者（16.2% vs 11.1%，P

为什么 NGS 检测能更好地治疗患者？由于奥希替尼不存在显性耐药机制，个体差异较大，NGS检测可检测出大量未知基因变异，有助于发现奥希替尼耐药机制，对症下药。那么奥希替尼的耐药机制是什么？

揭示奥希替尼耐药机制

已知的奥希替尼耐药机制包括EGFR基因自身的再突变（上靶突变）、其他基因突变（脱靶Off突变）和病理转化，如转化为小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌等。由于有病理转化的患者，在奥希替尼耐药后如果条件允许可以做病理检查。

值得注意的是，今年ASCO发表的一项研究显示，一线奥希替尼和二线奥希替尼的耐药机制存在一定差异，那么差异在哪里？

图 3. 一线和二线奥希替尼耐药机制的差异

图3中饼图A为一线治疗奥希替尼耐药机制，饼图B为二线治疗奥希替尼耐药机制，我们可以清楚地看到饼图A的灰色部分占比大于饼图图B、灰色代表耐药机制不明，研究结果显示，59%的患者在一线奥希替尼治疗后找不到明确的耐药机制。然而，只有 25% 的对二线奥希替尼耐药的患者具有不明确的耐药机制。

那么我们也可以清楚的看到饼图A的蓝色部分的比例小于饼图B的比例，而蓝色代表“on ”（上）突变，即肿瘤依赖EGFR基因驱动。

研究结果显示，对一线奥希替尼耐药的患者中仅有7%对EGFR基因异常耐药，包括EGFR扩增和EGFR突变。相比之下，对二线奥希替尼耐药的患者中有 34% 对异常 EGFR 基因耐药，包括 EGFR 突变（28%）、EGFR 突变（3%）和 EGFR 扩增（3%），有或没有 EGFR 突变。与突变。

我们看到两个饼图在绿色部分的比例相似，绿色代表“脱靶”（Off）突变，即肿瘤是由非EGFR基因驱动的。这些非EGFR基因包括MET、RET、ALK、HER2、BRAF、KRAS等，但一线奥希替尼治疗耐药后的脱靶突变不同于二线治疗耐药，二线奥希替尼治疗即使耐药后出现其他驱动基因，也有部分会伴随突变，而一线奥希替尼治疗耐药后的其他驱动基因基本不伴有突变。

黄色部分代表病理类型的转变。除了传统小细胞肺癌的转化外，还发现了肺鳞状细胞癌的转化，甚至在一线奥希替尼治疗后出现多形性腺瘤转化。关于病理转化，EGFR研究专业的Tony Mok教授强调，病理转化必须通过耐药后重新组织活检来确认，而不是在初步诊断时通过组织样本的检测来确认。

上述分析可以简单得出结论，对一线奥希替尼治疗产生耐药性的大部分不是由于EGFR基因的新突变所致。另外，二线治疗，但奥希替尼耐药很快，耐药机制与一线奥希替尼耐药相似。药物作用机制类似。

那么，耐药机制已经找到，如何对症下药呢？

治疗奥希替尼耐药

基因异常耐药

由于基因突变导致的奥希替尼耐药实际上相对容易处理。找到一个耐药基因，无论是“上靶”还是“脱靶”突变，使用相应的靶向药物可能会有很好的效果。

不同抗性基因变异的潜在治疗方法：

病理类型转换抗性

病理转化导致奥希替尼耐药的患者通常需要根据病理类型进行化疗。小细胞肺癌推荐使用依托泊苷+铂化疗，肺鳞状细胞癌推荐使用吉西他滨或白蛋白结合型紫杉醇/紫杉醇+铂。

病理转化的诊治难点之一是耐药后患者可能无法获取肿瘤组织样本进行病理检测。但发生病理转化的肿瘤通常伴有特定基因异常，可辅助诊断。例如，小细胞肺癌的转化常伴有RB1、TP53突变和PI3K/AKT/MTOR基因异常，肺鳞癌转化常伴有KRAS基因扩增。和EGFR基因扩增。

奥希替尼是否应该与病理转化患者联合化疗？这是一个非常个性化的选择。如果患者仍然保留 EGFR 突变，尤其是脑转移患者，化疗+奥希替尼可能是有益的，尤其是对于脑转移的控制。

没有明确的抵抗机制

一线奥希替尼耐药后，大部分患者可能找不到明确的耐药机制。通常，这些患者将接受化疗。腺癌常用的方案是培美曲塞+铂+/-贝伐单抗抗方案。当然，随着研究的进展，这些没有明确耐药机制的患者将会有更多的治疗选择。

免疫疗法+化疗

一般来说，EGFR突变的患者对免疫治疗反应不佳，但免疫治疗和化疗联合可能会有更好的效果。中国人民解放军总医院肿瘤内科的一项小型回顾性研究显示，对奥希替尼耐药的患者（11例）接受了免疫治疗+化疗，免疫治疗药物包括派姆单抗（K药）6例）和纳武单抗（O药）， 5例），其中免疫治疗+单药化疗8例，免疫治疗+含铂双药化疗3例。

结果免疫治疗+化疗客观缓解率为45.5%（5例），中位无进展生存期为7.47个月，1年生存率为54. 5%（6 例）。当然，这是一项小规模的回顾性研究，其结果仍需更大规模的前瞻性研究来验证。此外，-150研究的EGFR亚组分析显示，化疗+贝伐单抗+（I药）一线治疗EGFR突变患者的疗效优于化疗。

化疗后再次使用奥希替尼

奥地利病例报告报道，一名对厄洛替尼和奥希替尼耐药的阳性患者在化疗后重新启动奥希替尼有效。化疗可能会杀死对奥希替尼耐药的细胞，所以化疗后重新开始奥希替尼可能会有一定的效果。一项回顾性研究表明，奥希替尼耐药后化疗加奥希替尼是安全的，可能对脑转移患者有益。

JNJ-372

JNJ-372是强生公司开发的新型EGFR/c-Met双特异性抗体。I期临床研究结果显示，对第三代EGFR靶向药物耐药的患者客观缓解率为28%（16/58），本次客观缓解患者中8例为突变，3例为MET扩增.

更令人惊奇的是，5名患者没有EGFR或MET耐药突变。目前，这些患者产生耐药的原因尚不清楚，但JNJ-372可以治疗这些耐药机制未知的患者。在对第三代 EGFR 靶向药物耐药的患者中，JNJ-372 的中位治疗时间为 3 个月，39% 的患者仍在接受治疗。

图4. JNJ-372治疗对第三代EGFR靶向药物耐药患者肿瘤变化的瀑布图。可以看出大部分患者的肿瘤已经缩小了

U3-1402

U3-1402是一种靶向HER3蛋白的新型抗体偶联药物。这种药物可以通过抗体将化疗药物精准递送到表达HER3的肿瘤细胞中，从内部破坏肿瘤细胞的DNA，导致肿瘤细胞死亡。EGFR靶向药物耐药后，大多数非小细胞肺癌肿瘤表面HER3蛋白表达增加，这使得U3-1402对各种EGFR耐药突变具有一定的抑制作用。

U3-1402的I期临床试验数据显示，其治疗EGFR靶向治疗耐药患者的疾病控制率为100%。%。

图 5. U3-1402治疗EGFR靶向耐药患者肿瘤变化的瀑布图。可以看出，所有患者的肿瘤都缩小了，CDK4、HER2扩增的患者肿瘤缩小了，而CDK4、HER2扩增的患者肿瘤缩小了。药物机制不明确的患者（灰色NE）也有肿瘤缩小

DS-

它在超过 50% 的非小细胞肺癌中高度表达，并且与较短的生存期相关，使其成为理想的治疗靶点。DS-是一种新型靶向抗体偶联药物，可精准消除表达肿瘤细胞。

DS-I期临床研究结果表明，DS-在4mg/kg及以上剂量对化疗和靶向治疗难治的非小细胞肺癌有较好的疗效。至少40%的患者肿瘤缩小了30%以上，80%的患者肿瘤得到了很好的控制。

图 6. 不同剂量 DS 治疗中肿瘤变化的瀑布图。不同的颜色代表不同的剂量。可见大部分患者的肿瘤得到控制

有医保支持，以前只有好药才能用

奥希替尼一线治疗优势明显。大家都担心奥希替尼耐药后无药可用的问题。事实上，有很多解决方案。因此，阻止患者在一线治疗中使用奥希替尼可能是更经济的原因。

目前，我国批准的奥希替尼适应症仍为阳性患者的二线治疗。奥希替尼一线应用无法通过医保报销，自费使用奥希替尼对患者来说是沉重的经济压力。

奥希替尼进入中国大陆市场其实是非常快的。希望相关管理部门也能参考研究的总生存期数据，尽快批准奥希替尼一线治疗的适应症，尽快纳入医保报销清单，让好药可以用在前面，不用怕。

参考：

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