EGFR癌基因细胞肺癌患者的EGFR突变和突变具有高度选择性瘾

奥希替尼 () 是一种不可逆的第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，在具有 EGFR 癌基因的晚期非小细胞肺癌 () 患者中具有激活突变和 EGFR 突变。高度选择性成瘾。尽管奥希替尼在一线和二线环境中的疗效已得到证实，但患者不可避免地会产生耐药性，迄今为止，除了个体特异性化疗和局部消融外，没有进一步明确的治疗选择。由于肿瘤异质性和适应性细胞信号通路的高度异质性，获得性奥希替尼耐药具有高度异质性，包括 EGFR 依赖性和 EGFR 非依赖性机制。此外，

国际 1/2 期 AURA 试验首次记录了奥希替尼在先前 EGFR-TKI 治疗期间疾病进展的晚期 EGFR 突变患者的临床疗效。在这项研究中，奥希替尼在具有集中鉴定突变的患者（n=127））中实现了 61% 的 ORR（95% 置信区间 [CI]：52-70））。在同一人群中，中位 PFS 为 9.6 个月（95% CI：8.3 至未达到），未来试验的推荐剂量设定为 80 mg/天。随后的 AURA 2 期扩展研究和开放标签 2 期试验证实了奥希替尼作为 EGFR 突变患者的 EGFR-TKI 后治疗的安全性和有效性。

奥希替尼在一项随机国际 3 期试验中进一步研究，该试验比较了该化合物与铂类培美曲塞联合化疗对 EGFR 阳性患者在先前 EGFR-TKI 治疗期间进展后的疗效。接受奥希替尼治疗的患者中位 PFS 是接受铂类化疗患者的两倍多（10.1 个月 vs 4.4 个月，风险比 [HR]：0.30；95 % CI：0.23–0.41，P 

奥希替尼（）作为一线治疗

奥希替尼在存在继发性突变的情况下作为补救治疗已显示出令人印象深刻的临床结果，随后奥希替尼作为一线治疗被研究以试图避免这种获得性耐药。3 期试验直接比较了奥希替尼与标准第一代 EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）在 556 名先前未经治疗的晚期 EGFR 突变阳性患者中的疗效和安全性。在这项随机、双盲研究中，所有入组患者的基线肿瘤组织样本中都有外显子 19 缺失或突变。与第一代 EGFR-TKI 治疗相比，奥希替尼的主要终点（研究者评估的 PFS）显着延长（18.9 个月 vs 10.2 个月）。）。报告的 ORR 没有显着差异（奥希替尼和标准 EGFR-TKI 治疗分别为 80% 和 76%），但在中期分析中，虽然只有 25% 成熟，但与标准 EGFR-TKI 相比，显示出向更好 OS 的早期趋势。 TKI 治疗后，奥希替尼治疗后死亡风险降低了 37%。此外，与第一代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼的耐受性更好，3 级或更高级别的不良事件更少（34% 对 45%）。鉴于这些结果，奥希替尼已被推进用于具有激活 EGFR 突变的晚期或转移性患者的一线治疗，无论其状态如何。尽管有这些结果，第一代/第二代 EGFR-TKI 继以奥希替尼测序治疗的可能性可能是具有一致数据的潜在替代方案，但仅适用于突变患者。

奥希替尼在中枢神经系统转移中的疗效

中枢神经系统 (CNS) 转移是晚期 EGFR 突变患者常见的不良预后因素，大约 30% 的患者在 EGFR-TKI 治疗期间发生转移。奥希替尼作为EGFR突变患者的一线和二线治疗在临床前研究和临床试验中表现出优异的中枢神经系统渗透性。在一项 3 期研究中，二线奥希替尼的 CNS 疗效在一个稳定、无症状的脑转移患者亚组中进行了评估。奥希替尼组的中位 CNS PFS 为 11.7 个月，而化疗组为 5.6 个月，并且反应也很持久。在数据截止点（2016 年 4 月 15 日），奥希替尼和铂类培美曲塞在有一处或多处可测量 CNS 病变的患者中的 CNS ORR 分别为 70% 和 31%。