奥希替尼一线治疗耐药后的机制及应对策略

作为第一个上市的第三代EGFR抑制剂，奥希替尼从突变的二线治疗起步，并迅速向一线EGFR迈进。随着研究结果的发布，EGFR靶向治疗史上第一个显着的PFS和OS获益也让奥希替尼打破了EGFR固有的药物模式，进入一线治疗方案的队列，并被最新的 NCCN 指南推荐作为 EGFR 突变的一线治疗。当然，一线使用奥希替尼的后续耐药问题是大家非常关心的一点。好药先用，耐药了怎么办？今天小编就给大家分享一下奥希替尼耐药一线治疗后的机制和解决方法。

01

确定耐药性的原因以定义治疗

对奥希替尼一线治疗产生耐药性的主要原因有三个：

① EGFR通路继发耐药突变：主要包括（主要）、、等。

②旁路激活：如MET扩增、BRAF突变、ALK融合、HER2扩增、异常等。

③ 病理类型的转化：小细胞肺癌的转化和肺鳞状细胞癌的转化。

根据2018年ESMO大会报告的研究分析[1]，91例晚期奥希替尼一线治疗患者耐药后最常见的原因是MET扩增（15%）和EGFR继发突变（占7%）。%、+1%、+1%、1%）。其他原因包括HER2扩增（2%）、突变（7%）、BRAF突变（3%）、KRAS突变（3%）、ALK融合（1%）、细胞周期基因改变等。

值得注意的是，奥希替尼一线治疗耐药的机制比二线治疗更简单。例如，一线对奥希替尼耐药后，患者不会出现突变，因此次要（主要）突变类型为单一突变。相比之下，奥希替尼二线耐药后，共突变和共突变较多，更难处理。复杂的。

02

如何应对耐药性

尽管目前还没有一种针对奥希替尼耐药的特异性药物获准上市，但根据患者耐药的原因和进展模式，多项研究和病例报告探索了应对不同耐药机制的方法。奥希替尼耐药的治疗需要个体化治疗。以下是目前的治疗方案。

1 配合局部治疗，继续使用奥希替尼

对于无症状进展、病灶局限（≤5个转移灶）的脑转移或全身转移，无需考虑改变治疗方案。在继续使用奥希替尼的同时，加入局部治疗（如放疗或手术），加强对局部病灶的靶向治疗。NCCN 指南推荐这种治疗方案。

2 旁路激活的发现，加上相应的靶向药物

由上述耐药机制得出结论，一线治疗奥希替尼耐药后，可能会出现多种通路激活、继发性MET扩增、ALK融合、BRAF突变或HER2异常等。此时，靶向继发耐药基因对应的药物可以在奥希替尼的基础上进行组合。例如，MET 扩增可以与奥希替尼和 MET 抑制剂联合使用。

应对二次突变

最常见的是突变。对于继发性单突变，可采用第一代EGFR-TKI治疗，已有临床病例报道[2]。一名 78 岁女性晚期肺腺癌患者，对阿法替尼耐药 30 个月。发现突变，用奥希替尼，7个月后有进展，基因检测阳性，阳性，无突变。基于无突变，患者再次接受1代吉非替尼（/天）治疗，获得PR部分缓解。

4 化疗

对于耐药机制不明或有病理转化的患者，仍推荐使用结果性化疗。不建议对 EGFR 突变的患者进行 PD1 治疗。

5 穿插其他节目后，再次“挑战”奥希替尼

奥希替尼耐药后，可先穿插其他治疗（如化疗），杀死耐药肿瘤细胞群后，尝试“重新挑战”（）奥希替尼。日本的一项研究表明，再次使用奥希替尼的 ORR（客观反应率）可达 33%，中位 PFS（无进展生存期）为 4.1 个月[3]，奥希替尼的疗效“再次挑战”与之前使用药物治疗的疗效有关。

6 参与新药临床试验

新的肿瘤药物的研究和开发是紧张的。目前，许多对EGFR靶向药物产生耐药性的新药已进入临床研究阶段，部分药物也已公布初步结果，如U3-1402（HER3抗体偶联药物）、JNJ-372（EGFR靶向药物） ）/MET双特异性抗体）等。因此，对于没有标准治疗方案的患者，参加临床试验也是一种选择。

参考：

1. S 等人。至 -:

来自 III .2018 ESMO 的数据

2. 别致，等。在非细胞肺中

至.2017

3.Eiki 人。Re- of in - non-cell .2019

专家点评李航教授

烟台毓璜顶医院呼吸内科主任医师，青岛大学医学院教授，

硕士生导师

烟台市医学会呼吸内科专业委员会副主任委员

在去年 ESMO 会议上公布最终 OS 数据后，EGFR 迎来了第一个可以带来显着生存获益的靶向治疗药物——奥希替尼。奥希替尼的一线治疗地位也得到了全球的进一步认可。事实上，在以往研究公布PFS阳性结果后，许多国际肺癌指南相继提高了奥希替尼的一线地位。随着奥希替尼作为一线治疗药物的广泛应用，其耐药机制和耐药后的治疗策略也引起了众多专业人士的关注。还有很多新药的临床试验。

在奥希替尼耐药后，主要会发生EGFR的二次突变，如突变，以及其他通路的激活，如MET扩增、HER2改变、EGFR扩增、细胞传感通路和组织类型改变。在近几年的国际肿瘤学会议上，我们也看到了很多新药的研究成果。其中，EGFR和MET双靶点双特异性抗体JNJ-372，初步研究显示，47例既往接受过第三代EGFR-TKI治疗进展的患者中，10例达到PR，其中4例突变，1例MET扩增和 5 例未检测到 EGFR/MET 通路异常的患者。JNJ-372对第三代EGFR-TKI耐药患者有一定疗效。另一种新药U3-1402也受到了大家的关注。

王红梅教授

医学博士；研究生导师，

青岛大学附属医院西海岸分院呼吸内科主任医师、主任医师

2019年8月，奥希替尼在中国获批用于EGFR突变适应症的一线治疗，使国内EGFR突变阳性的晚期患者也可以遵循“好药至上”的原则选择长PFS，更好地控制脑转移和副作用。反应较弱的奥希替尼。除了奥希替尼在各方面优于第一代TKI外，从耐药机制来看，奥希替尼的一线应用相对简单一些。

随着近年来基因检测技术的发展，NGS（下一代测序）的普及也让我们逐渐了解了靶向药物耐药的原因，更有针对性地寻找下一个解决方案。例如，MET扩增易在奥希替尼耐药后发生继发性。然后我们可以用奥希替尼联合MET抑制剂来治疗。在最近的一项研究中，其中一个队列使用奥希替尼联合萨沃利替尼治疗 EGFR-TKI 耐药后 MET 扩增的患者，初步数据显示有一定疗效。此外，对于其他耐药机制如BRAF突变、ALK融合等，可采用双靶点联合治疗，已有成功案例报道，但应特别注意双靶点联合治疗可能引起的肝肾功能损害、间质损害和间质损害。肺炎等严重不良反应。当然，最激动人心的是，全球已经有很多针对奥希替尼耐药突变的新药在临床试验中，比如国外的BBT-176、正大天晴等，期待这些新药研究可以为晚期肺癌患者带来更大的生存益处。

专家简介

李航教授

山东省精神卫生协会理事，发表论文和著作30余篇，参与多项科研课题的研究工作。曾获山东省科技成果进步奖1项、烟台市科技成果进步奖3项。山东省卫生科学技术协会科技成果二等奖。

王红梅教授

山东省呼吸康复学会副理事长中华医学会山东省呼吸分会肺癌组会员山东省医学会呼吸分会会员肿瘤精准医学常委青岛市抗癌协会专委会委员中国呼吸肿瘤协作组会员团体