新辅助采用铂类药物+培美曲塞化疗联合贝伐珠单抗靶向治疗

MPM的全身治疗

可切除的疾病

在手术切除的情况下，目前的护理标准是4个周期的新辅助或辅助顺铂+培美曲塞化疗，由于手术切除时出血风险相对较高，新辅助阶段不建议使用铂类药物+培美曲塞化疗联合与贝伐单抗靶向治疗。最近的围手术期研究集中在免疫治疗和化疗联合免疫治疗领域。() 是一项可行性试验，其主要终点是新辅助顺铂 + 培美曲塞联合 免疫治疗在可切除 I-III 期上皮样或混合 MPM 的初治患者中的安全性。25名患者接受了4个周期的新辅助顺铂+培美曲塞+免疫治疗，其次是手术和辅助放疗（仅限 EPP 病例），然后是 1 年的维持治疗。研究中只有60%的符合条件的患者完成了所有治疗并接受了维持治疗，后续随访将继续评估临床疗效和长期毒性结果。

此外，还有几项正在进行的研究评估了免疫治疗的临床益处，其中一项临床研究招募了接受 联合抗 CTLA-4 抑制剂治疗长达 4 个周期的患者，然后继续接受 直至疾病进展，以及本研究的注册已完成。另一项新辅助纳武单抗和纳武单抗联合易普利姆玛的临床研究也正在招募中。

无法切除的疾病

从历史上看，4-6 个周期的铂类化疗加培美曲塞化疗，加或不加贝伐单抗，然后维持贝伐单抗一直是不可切除 MPM 患者的标准治疗。II期研究显示培美曲塞维持治疗没有生存获益，贝伐单抗在除美国和法国外的许多国家没有使用。此外，尽管 II 期随机试验的早期结果令人鼓舞，但一线抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂联合化疗未能在更大的 III 期试验中改善 OS（表 1）.

表 1 不可切除 MPM 一线治疗相关临床试验

2019年5月23日，美国FDA批准推出-100L系统，与培美曲塞+铂类化疗联合用于不可切除的局部晚期或转移性MPM的一线治疗。-100L 是一种无创、抗有丝分裂、抗肿瘤治疗，此次 FDA 批准是基于 -100L 在一项临床试验中的表现，在该临床试验中，80 名 MPM 患者接受了一线 - 100L 联合化疗治疗。结果显示，接受联合治疗的患者中位OS为18.2个月，62%的患者接受联合治疗1年后仍存活。在至少进行了一次 CT 随访的患者中，疾病控制率（DCR）为 97%，部分缓解（PR）率为 40%。

第二项是 743 临床研究，比较了以铂类为基础的化疗与培美曲塞与伊匹单抗和纳武单抗在初治 MPM 患者中的疗效。结果表明，与传统化疗相比，纳武利尤单抗联合易普利姆玛可以为患者带来显着的 OS 获益，无论 PD-L1 表达水平如何（中位 OS 18.1 个月）。vs 14.1 个月，HR= 0.74；P= 0.002)。2年总体生存获益率分别为41%和27%，说明双联免疫联合治疗可以为患者带来持久的生存获益。此外，混合性或肉瘤样 MPM 患者从免疫治疗中获益最多，双免疫治疗组和单独化疗组的中位 OS 分别为 18.1 个月和8.

虽然上述两项研究的获批改变了 MPM 一线治疗的现状，但随着表 2 中（ ）、（ ）和加拿大癌症试验组（ ）结果的公布，一线治疗MPM的格局可能会再次发生变化，我们期待后续研究结果的公布。表 3 总结了未接受免疫治疗的 MPM 患者的挽救性免疫治疗试验结果。结果表明，免疫疗法可以为一些间皮瘤患者带来显着的生存益处，并且在开发出更好的预测性生物标志物之前，所有间皮瘤患者都应该在治疗过程中的某个时间点接受免疫接种。

表2 可能改变MPM一线治疗现状的临床试验总结

表 3 MPM 挽救性免疫治疗相关临床试验总结

新疗法和细胞疗法

PARP 抑制剂已在间皮瘤领域进行了探索，在一项检查 10 种具有 BAP1 特征的间皮瘤细胞系的研究中，未发现 BAP1 状态与对 PARP 抑制剂的敏感性之间存在相关性。美国国立卫生研究院临床试验结果显示，PARP抑制剂奥拉帕尼对MPM的抗肿瘤活性较低，胚系BAP1突变患者的预后比BAP1野生型患者差。相比之下，另一项研究表明，PARP抑制剂()在治疗BAP1缺陷型间皮瘤中具有显着的抗肿瘤功效，提示需要进一步探索PARP抑制剂与BAP1状态之间的关系。此外，CDK4/6抑制剂治疗p16缺陷型MPM患者的临床研究也在进行中。

图3 细胞治疗流程图

结论：了解间皮瘤的组织学亚型并将其纳入一线全身治疗的决策过程对于临床实践至关重要。随着一线不可切除MPM领域临床试验结果的公布，可能为MPM患者带来更多治疗选择，但免疫治疗难治人群的后续治疗仍是值得探索的重点领域。随着对预测性生物标志物的深入研究，未来可能会进一步完善最佳的全身治疗方案，以及CAR-T等新疗法对MPM患者的临床疗效。生物医学设备、免疫联合疗法和分子研究的最新进展也有望为 MPM 患者带来更多的生存益处。