癌症患者的平均吸收生物利用59%的临床表现

吉非替尼片

英文名：

【特性】

棕色、椭圆形、双凸面、薄膜衣片，每片含有吉非替尼。

【药理毒理】威海市妇幼保健院呼吸内科孙大鹏

1、药代动力学特性

吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常在上皮来源的实体瘤中表达。抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性会阻碍肿瘤生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞凋亡。在体内，吉非替尼在裸鼠异种移植的人肿瘤细胞衍生系中广泛抑制肿瘤生长，并增强化学疗法、放射疗法和激素疗法的抗肿瘤活性。在临床试验中，吉非替尼已被证明具有客观的抗肿瘤反应并改善局部晚期或转移性非小细胞肺癌的疾病相关症状。

2、药代动力学特性

静脉给药后，吉非替尼迅速清除并广泛分布，平均消除半衰期为48小时。癌症患者口服后吸收缓慢，平均终末半衰期为41小时，吉非替尼一天一次累积2-8次，给药7-10天后达到稳定状态。循环血浆药物浓度一般维持在药物的 2-3 倍之间，间隔 24 小时。

3、 吸收

口服给药后，吉非替尼的血浆浓度峰值出现在给药后 3 至 7 小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为 59%。食物摄入对吉非替尼吸收的影响不明显。在健康志愿者的一项实验中，当 pH 值保持在 5 以上时，吉非替尼的吸收减少了 47%（见 4.4 和 4.5 部分）。

3、分布

吉非替尼稳态时的平均分布容积为 ，表明广泛的组织分布。血浆蛋白结合率接近 90%。吉非替尼与血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。

4、新陈代谢

体外数据表明只有 P450 同工酶参与吉非替尼的氧化代谢。体外研究表明，吉非替尼可能对酶的抑制作用有限。在一项临床试验中，吉非替尼与（美多西汀，一种酶底物）的组合导致该组的效果小幅增加（35%），其实际临床意义尚未估计。

吉非替尼在动物实验中没有表现出酶诱导作用，也没有显着抑制其他细胞色素 P450 酶（体外）。在吉非替尼的代谢中已经确定了三个生物转化位点：N-丙基吗啉的代谢、喹唑啉上甲氧基取代基的去甲基化和卤代苯基的氧化脱氟效应。在人血浆中分离的主要代谢物是 O-吉非替尼。其对EGFR刺激的细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性没有显着影响。

5、清除

吉非替尼的总血浆清除率约为 /min。主要通过粪便排泄，约4%以原型和代谢物的形式由肾脏排出。

6、特殊人群：

根据人群给药数据，未发现稳态血浆浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间存在关联。

31 例实体瘤患者的肝功能损害（14 例肝功能正常，13 例中度肝功能损害，4 例肝转移引起的重度肝功能损害） 吉非替尼的药代动力学在 . 研究表明，每日服用本品 28天后，正常肝功能组和中度肝功能损害组达到稳态的时间、总血浆清除率和稳态值（，）相似。4例因肝转移引起的严重肝功能损害患者的稳态值也与肝功能正常组相似。该产品尚未在因肝硬化或肝炎引起的肝功能损害患者中进行研究。

7、药物相互作用

体外试验证实吉非替尼被代谢。

在健康志愿者中，吉非替尼与利福平（一种已知的强诱导剂）共同给药可使吉非替尼的平均 AUC 降低 83%（见警告和注意事项部分）

在健康志愿者中，吉非替尼与（一种抑制剂）共同给药可使吉非替尼的平均 AUC 增加 80%。由于药物不良反应与剂量和作用持续时间有关，因此结果可能具有临床意义。

与导致胃 pH 值持续升高≥5 的药物合用可将吉非替尼的平均 AUC 降低 47%（参见警告和预防以及药代动力学特性部分）

人肝微粒体的体外实验证实，吉非替尼主要由肝细胞色素 P-450 系统代谢。因此，吉非替尼可能与诱导、抑制或代谢相同肝酶的药物相互作用。动物研究表明吉非替尼几乎没有酶促诱导作用，体外研究表明吉非替尼的抑制作用有限。

以下列出了吉非替尼具有或可能具有临床显着药物相互作用的药物或药物类别：

影响吉非替尼的药物

经验证的互动

抑制药物

在健康志愿者中，吉非替尼与抑制剂伊曲康唑共同给药可使吉非替尼的平均 AUC 增加 80%。由于药物不良反应与剂量和暴露有关，因此这种增加可能具有临床意义。尽管尚未进行与其他抑制剂的相互作用研究，但这类药物，如酮康唑和克霉唑，也可能抑制吉非替尼的代谢。

提高胃酸碱度的药物

健康志愿者的临床研究表明，与显着且持续地将胃 pH 值升高至≥5 的药物合用可使吉非替尼的平均 AUC 降低 47%，这可能会降低吉非替尼的疗效。

利福平

与单剂量相比，吉非替尼与利福平（一种已知的强诱导剂）在健康志愿者中的共同给药导致吉非替尼的平均 AUC 降低 83%。

理论上可以相互作用的药物

其他诱导剂

诱导活性的物质会增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与诱导剂（如苯妥英、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草）合用可能会降低疗效。

吉非替尼对其他药物的影响

经验证的互动

代谢药物

在一项临床试验中，吉非替尼与酶底物美托洛尔的共同给药使美托洛尔的暴露量增加了 35%，这被认为没有临床相关性。吉非替尼与其他代谢药物的共同给药可能会增加后者的血浆浓度。

理论上可以相互作用的药物

华法林

尽管迄今为止尚未进行正式的药物相互作用研究，但在一些服用华法林的患者中报告了 INR 和/或出血事件增加。应定期监测服用华法林的患者凝血酶原时间或 INR 的变化（见注意事项）。

长春瑞斌

在一项 II 期临床研究中，本品与长春瑞滨合用表明本品可能会加剧长春瑞滨的中性粒细胞减少作用。

8、临床研究

临床研究 两项大型 II 期临床研究评估了该产品作为单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌 () 的疗效和安全性。患者的 WHO 体能状态评分为 0-2，并且必须在之前的化疗中失败：（研究 0016)，之前接受过 1 或 2 种化疗方案，并且至少有一种包括基于铂的治疗（中位年龄）。5 9.6 年 [28-85 岁]；n=209).（研究 0039)，接受 2 种或更多化疗方案，包括同时接受或先后接受铂类和 ？中位数年龄为 61 岁 [30-84 岁]；n=216)。两项研究设计相似，均为双盲、平行组、多中心，评估了两个口服剂量的吉非替尼：250 mg/天和 500 毫克/天。患者被随机分配到这两个剂量组。主要终点是客观肿瘤缓解率，次要终点是疾病相关症状的改善；研究的主要终点是肿瘤客观缓解率和疾病相关症状的改善率（通过 LCS 每周测量）。功效结果和功效结果的总结如下表所示。未考虑 WHO 身体状况评分（0,1 或 2) 以及先前接受的化疗次数、客观肿瘤缓解率和疾病相关症状改善率在两项研究中相似。大多数患有客观肿瘤反应发生在治疗的第一个月，在少数患者中，客观反应可以在治疗的第 4 个月出现。

a在试验中，日本患者的客观缓解率高于非日本患者，无论是 250 mg 还是 500 mg（250 mg 为 27.5%：9.6%，500 mg 为 27.5%:11.1%），未经调整的优势比（两组合并）为3.27，p=0.002。在多变量分析时，在调整性别、组织学和身体状况后，差异不再具有统计学意义（调整后的优势比为 2.13，p=0.068)。

b基于症状改善可评估人群（250 mg，n=67；500 mg，n=73)。+ 数据截止时继续。FACT-L 肺癌患者生活质量量表。未计算 NC。无 PFS 进展生存。

安全性 该产品的安全性在两项研究中相似，并且不良事件的发生率和严重程度与剂量相关（参见“不良反应”）。

结论 临床研究数据证明，局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者使用本品可达到持续客观缓解。

在中国进行的临床研究 在中国的 5 个临床研究地点进行了临床研究，以评估吉非替尼片 250 mg/天对既往接受过化疗的非小细胞肺癌患者的客观缓解率。共有 159 名受试者至少服用一次 250 mg 吉非替尼片剂。受试者的人口统计学和疾病特征如下：男性91人（57.2)，女性68人（42.8)；平均年龄（标准差）为5 6.5 年（11.3)，中位数为 57 年，范围（最小值、最大值）为 31.0-84.0 年年龄组：18-60岁组91人（57.2%），60-70岁组46人（28.9%）22人在 70+ 组 (13. 8%）。吸烟状况：90 人不吸烟（56. 6%），37 人曾吸烟（23.3%），3 人偶尔吸烟（1.9%），以及29 人经常吸烟（18. 2%）。组织学类型：鳞癌29例（18.2%），腺癌105例（66%），未分化癌5例（3.1%），大细胞癌（0.6%)、7 例腺鳞癌 (4.4%) 和 12 例细支气管肺泡癌 (BAC) (7.5%)。入组时的非小细胞肺癌状态：26 名局部晚期 MO（16.4%），133 名转移性 M1 患者（83.6%）。WHO身体状况：0分 23人（14.5%），101人（63.5%）1人，34人2人（21.4%） , 1 对 3 人 (< @0. 6%）。其中，纳入前接受过1种化疗方案的75名受试者（47.2%），分别接受过2种和3种以上（含3种）化疗方案的受试者：50名（31. 4%) 和 34 (21.4%)。对 159 名受试者（意向治疗人群）进行了疗效分析。

以下是疗效总结：客观缓解率为 27.0%，95% 置信区间为 20.3-34.7%，中位 PFS为 97 天，95% 置信区间为 67-120 天，中位生存期为 11.1 个月（截至 2004 年 11 月 22 日的生存数据）。不同治疗亚组的客观缓解率存在一定差异（根据入组时的基线特征分组。受试者的客观缓解率见下表，在其他国际临床试验中也存在类似差异）虽然在某些亚组中没有足够的受试者，但吉非替尼在这些受试者中的效果是符合预期的。

安全性 吉非替尼通常耐受性良好。大多数不良事件是轻微的，不需要治疗。超过 10% 的受试者报告的不良事件是皮疹 (44.0%)、瘙痒 (15.7%) 和腹泻 (11.3%)。发生的不良事件的严重程度和频率与其他临床研究中观察到的一致。

【适应症】

吉非替尼适用于治疗既往接受过化疗或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（）。

【用法用量】

推荐剂量为（1 片），每日一次，空腹或随餐服用。不建议将其用于儿童或青少年，并且尚未研究在该患者群体中的安全性和有效性。由于患者的年龄、体重、性别或肾脏状况以及因肿瘤肝转移导致中度或重度肝功能不全的患者，无需调整剂量。（参见“药代动力学特性”部分）

【忌讳】

已知对活性物质或任何产品赋形剂的严重超敏反应。

【防范措施】

1、肺氧中毒

接受吉非替尼的患者偶尔会发生急性间质性肺病，导致一些患者死亡（见潜在不良反应部分）。先天性肺纤维化/间质性肺炎/尘肺/放射性肺炎/药物性肺炎患者的死亡率增加。如果患者出现呼吸急促、咳嗽、发热等呼吸道症状加重，应中断治疗并及时查明原因。确诊间质性肺病后，应停用吉非替尼并给予相应治疗。

已观察到无症状的肝转氨酶升高（见潜在不良反应部分）。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻度至中度升高的患者可慎用。如果肝功能损害严重，应考虑停药。

诱导活性的物质会增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草）合用可能会降低疗效（见药物相互作用部分）。

一些服用华法林的患者报告了升高的国际正常值（INR, ）和/或出血事件（见潜在不良反应部分）。应定期监测服用华法林的患者凝血酶原时间或 INR 的变化。

持续升高胃部 pH 值的药物会降低吉非替尼的血浆浓度，从而降低疗效（参见药物相互作用和药代动力学特性）。

如果以下情况恶化，应建议患者立即就医：

“任何眼部症状

“严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食

这些症状应根据临床需要进行管理（见潜在不良反应部分）。

另请参阅怀孕和母乳喂养以及对驾驶和操作机器能力的影响部分。

对驾驶和操作机器能力的影响：

在治疗过程中，可能会出现疲劳症状，在驾驶或操作机械时应提醒这些患者。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

目前没有用于孕妇或哺乳期妇女的数据。在动物实验中已观察到生殖毒性。在动物实验中，还在兔乳中检测到吉非替尼及其一些代谢物（参见‘咨询处方医生’

相关的临床前安全信息”部分）。

治疗期间，建议育龄妇女避免怀孕，建议哺乳期妇女停止母乳喂养。

.

【防范措施】

1、肝毒性

2、肝功能不全的患者

3、患者

如果以下情况恶化，应建议患者立即就医：

严重或持续性腹泻、恶心、呕吐或厌食

肺部症状恶化或出现新症状，例如呼吸急促或咳嗽

任何眼部症状

其他新症状（参考不良反应）

4、药物相互作用

人肝微粒体的体外实验证实，吉非替尼主要由肝细胞色素 P-450 谱系的 CYP 3A4 代谢。因此，吉非替尼可能与诱导、抑制或代谢相同肝酶的药物相互作用。动物研究表明吉非替尼几乎没有酶促诱导作用，体外研究表明吉非替尼对 CYP 2D6 的抑制作用有限。以下列出了吉非替尼具有或可能具有临床显着药物相互作用的药物或药物类别：

影响吉非替尼的药物：经证实的相互作用 - 抑制药物：在健康志愿者中，吉非替尼与伊曲康唑（一种 CYP 3A4 抑制剂）共同给药，吉非替尼的平均 AUC 增加 80%。由于药物不良反应与剂量和暴露有关，因此这种增加可能具有临床意义。虽然尚未进行与其他 CYP 3A4 抑制剂的相互作用研究，但这类药物如酮康唑、克霉唑、利托那韦也可能抑制吉非替尼的代谢。

增加胃 pH 值的药物：在健康志愿者中进行的一项临床研究表明，吉非替尼的平均 AUC 降低了 47%，与显着且持续增加胃 pH 值至≥（或至）5 的药物联合使用，这可能会降低吉非替尼。

利福平：与单剂量相比，吉非替尼与利福平（一种已知的强效 CYP 3A4 诱导剂）在健康志愿者中共同给药导致吉非替尼的平均 AUC 降低 83%。

理论上相互作用的药物 - 其他 CYP 3A4 诱导剂：诱导 CYP 3A4 活性的物质可能会增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与 CYP 3A4 诱导剂（如苯妥英、卡马西平、巴比妥类药物或圣约翰草）合用可能会降低疗效。

吉非替尼对其他药物的影响：经证实的相互作用 - 由 CYP 2D6 代谢的药物：在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔（一种 CYP 2D6 酶底物）联合给药，使美托洛尔的暴露量增加 35%。吉非替尼与其他由 CYP 2D6 代谢的药物共同给药可能会增加后者的血浆浓度。

理论药物相互作用 - 华法林：尽管迄今为止尚未进行正式的药物相互作用研究，但据报道，一些服用华法林的患者会增加 INR 和/或出血事件。应定期监测服用华法林的患者凝血酶原时间或 INR 的变化。

5、【孕妇及哺乳期妇女用药】

怀孕期间使用

目前没有关于孕妇使用该产品的数据。在器官形成过程中给予母体毒性剂量的吉非替尼导致大鼠成骨不全症的发生率增加和兔的胎儿体重降低。在大鼠中未观察到畸形，但在兔中仅在产生严重母体毒性的剂量下观察到。应建议育龄妇女在使用本品治疗期间避免怀孕。

哺乳期使用

应建议哺乳母亲在使用本品治疗期间停止母乳喂养。

目前没有关于哺乳期妇女使用该产品的数据。尚不清楚吉非替尼或其代谢物是否会分泌到人乳中，但当给哺乳期大鼠口服吉非替尼 5 mg/kg 时（0.2 倍于基于体表面积的临床剂量），吉非替尼和一些代谢物在母乳中广泛排泄。

大鼠妊娠和分娩期间吉非替尼剂量为20mg/kg/天（0.7倍临床剂量，以体表面积计）可降低幼仔存活率。

6、【儿童用药】

目前尚无本品在儿童或青少年中的安全性和有效性数据，因此不推荐使用。

7、【老人用药】

根据参与药检的老年患者，65%为64岁，30.5在65-74岁之间，5%为75岁以上。结果显示疗效无显着差异。

8、【肾功能严重受损患者】

吉非替尼对肾功能严重受损患者的影响尚不清楚。此类患者应谨慎使用该药。

9、【不良反应】

最常见的药物不良反应（ADRs）为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率超过20%，通常发生在服药后1个月内，且通常是可逆的。大约 8% 的患者出现严重的 ADR（CTC 标准 3 或 4 级）。只有 1% 的患者因不良反应而停止治疗。

可能发生的 ADR 总结如下：

非常常见 (>10%) 消化系统：皮肤和附件：腹泻，主要是轻度（CTC 1 级），很少中度（CTC 2 级），严重腹泻伴脱水（CTC 3 级）很少报道。恶心，主要是轻微的（CTC 1 级）。皮肤反应，主要是轻度至中度（CTCl 或 2 级）皮疹，伴有水泡突起，有时皮肤干燥、发痒并伴有红斑。

常见 (>1-≤10%) 消化系统：代谢和营养：皮肤和附件：全身：眼科：呕吐，主要是轻度或中度（CTC 1 或 2 级）。厌食，轻度或中度（CTCl 或 2 级）。口腔黏膜炎，多为轻度（CTC 1 级）。继发于腹泻、恶心、呕吐或厌食的脱水。肝功能异常，主要包括无症状的转氨酶轻度或中度升高（CTCl或2级）。指甲毒性。脱发、乏力，多为轻度（CTC1级）结膜炎和睑缘炎，多为轻度（CTC1级）。

不常见 (>0.1-≤1%) 血液和淋巴：眼科：呼吸：一些服用华法林的患者发生国际正常值 (INR) 升高和/或出血事件 角膜糜烂，可逆，有时睫毛异常生长。间质性肺病，通常更严重（CTC3-4） 级，已报告致命病例。

罕见 (>0.01-?.1%) 消化系统：胰腺炎。

极为罕见（

*在全球临床研究和上市后申请（仅限日本）中，日本以外患者间质性肺病的总发病率约为 0.3 %（包括 1 名患者），在日本以外的患者中约为 2%（约 1 名患者）日本。

【间质性肺病】

服用吉非替尼后有 1% 的机会患上间歇性肺病。

【药物过量】

吉非替尼过量尚无特效治疗方法，过量的具体症状目前未知。在 I 期临床试验中，少数患者接受每日剂量。观察到一些不良反应的频率和严重程度增加，主要是皮疹和腹泻。用药过量引起的不良反应，应对症处理；特别严重的腹泻应给予适当的治疗。

【用法用量】

该产品的推荐剂量为（1 片），每天一次，口服，空腹或随餐服用。

如果吞咽困难，可将片剂分散在半杯饮用水（非碳酸饮料）中。不得使用其他液体。将药片倒入水中，不要压碎，搅拌至完全分散（约 10 分钟），然后立即饮用液体。用半杯水冲洗玻璃杯并饮用。该溶液也可以通过鼻胃管给药。

因以下情况无需调整剂量：年龄、体重、性别、种族、肾功能、肝转移引起的中度至重度肝功能损害。

【剂量调整】

当患者出现无法耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可以通过短期暂停治疗（最多 14 天），然后恢复每日剂量（见不良反应）来解决。

【规格】/个。

【贮藏】30℃以下，原包装贮藏。

【有效期】2年。