第二代：靶向药谱写新标准单抗开启17.0宫颈癌治疗新时代

宫颈癌是全世界乃至我国最常见的妇科肿瘤之一。2020年全球新增病例60.4w例，死亡34.2w例，对应我国新增10.9w例，死亡5.9w（数据来自2020）. 与早期宫颈癌相比，复发或转移性宫颈癌预后较差，治疗有限。

第一代：化疗垄断

复发性或转移性宫颈癌往往不适合根治性切除或局部放疗，化疗是主要治疗方法之一。顺铂单药带来的ORR（客观反应率）仅为13%-23%，DoR（反应持续时间）短；联合化疗方案只能提高ORR（20-30%）和PFS（无进展生存期）。期），但未能改善 OS（总生存期）；与 PC 方案（顺铂 + 紫杉烷）相比，TC 方案（顺铂 + 拓扑替康）是第一个显示改善 mOS 的化疗方案（9. 4m vs 6.5m，p=0.01< @7） 然而，GOG 204 的后续结果未能进一步证明 TC 方案 OS 的优越性，但毒性和耐药性将进一步制约包括铂类化疗方案的使用。

第二代：靶向药物分析的新标准

多项研究证实，抗血管生成药物贝伐单抗对复发性或转移性宫颈癌的治疗有效，从而谱写了治疗的新篇章。一项小型II期研究表明，与单药化疗相比，贝伐单抗可显着改善mPFS（3.4m）和mOS（7.3m）；(PC, TC)，PC/TC 联合或不联合贝伐单抗可延长一线复发或转移宫颈癌患者的总生存期（17.0m vs 13.3m，p=0.004，HR=0.71），较高的ORR（48% vs 36%）也带来较高的毒性，≥2级高血压（25% vs 2%），≥3级血栓事件（8% vs 1%），胃肠瘘（3% vs 0%）。

第三代：免疫疗法（mAb）姗姗来迟

n 派姆单抗开启宫颈癌治疗新时代

基于-028的初步结果（派姆单抗对既往治疗过的PD-L1阳性宫颈癌具有良好的抗肿瘤作用），默沙东进一步开展了一项国际、开放标签、多队列的-158研究，E为宫颈癌队列，结果共纳入98例晚期宫颈癌患者（二线和末线人群），83.7%为PD-L1阳性人群；在中位随访 10.2 个月时，ITT 人群 ORR 为 12.2%（3 个 CR，9 个 PR），mPFS 为 2.1 个月，估计为 6 个月PFS率为25%，mOS为9.4个月，预期6个月和1年OS率分别为75.2%和41.4%；PD-L1阳性人群的ORR为14.3%，mPFS为2.1个月，mOS为11个月，预期 6 个月和 1 年 OS 率分别为 80.2% 和 47.3%；TRAE率为65.3%，3-4级TRAE率为12.2%。

随后，派姆单抗被进一步开发用于晚期一线宫颈癌的治疗。-826是一项随机、双盲、对照III期注册研究，探索“派姆单抗+标准化疗±贝伐单抗”vs“安慰剂+标准化疗±贝伐单抗”对持续性、复发性或转移性宫颈癌的疗效和安全性、PFS和OS双主要终点设计。结果表明，在 ITT 人群中（n=61<@7），派姆单抗组可以延长 mPFS（10.4 vs 8.2m，HR=0.65，p <0.001），提高 2 年 OS 率（50.4% vs 40.4%，HR=0.67）@ >;在PD-L1 CPS≥1的人群中（n=548），派姆单抗组可以显着提高mPFS（10.

基于-158E和-826的优异结果，派姆单抗成为全球首个也是目前唯一获批用于宫颈癌适应症的PD-1抑制剂：1.联合化疗±一线贝伐单抗用于复发性或转移性宫颈癌CPS≥1的癌症；2.单药治疗化疗后CPS≥1的复发性或转移性宫颈癌（-158 E），剂量为200 mg Q3W或400 mg Q6W（来自FDA说明）。

n 追随者

1. () 是由 / 开发的抗 PD-1 mAb。- 1() 是一项开放标签、国际、多中心、III 期研究，旨在探索 的安全性和有效性与研究者选择的化疗方案在铂类化疗中取得进展的复发性或转移性宫颈癌的疗效，主要终点是 OS。结果表明，与对照组相比，可显着改善ITT人群的mOS（12m vs 8.5m，HR=0.69，p<0.001）@ >，显着提高 mPFS (HR=0.75, p<0.001），增加 ORR (16.4% vs 6.3%)； PD-L1 表达≥1% vs <1% ORR 18% vs 11%； 组和化疗组≥3 级 AE 率分别为 45% 和 53.4%，分别是第一项在二线宫颈癌 ITT 人群中获得阳性 OS 结果的研究。原计划今年在美国推出，但赛诺菲/再生元在年初主动撤回了这款 sBLA。

1. 是由. 一项针对铂类治疗进展的复发性或转移性宫颈癌的单臂研究结果显示，PD-L1 阳性和阴性人群的 ORR 分别为 20% 和 8%。原计划是获得在美国上市的批准，但BLA也被撤回。但公司继续开发“+（CTLA-4抑制剂）”用于晚期二线宫颈癌的探索。数据显示，这种双免疫组合在ITT人群中的ORR为20%，在PD-L1阳性人群中的ORR为26%。.

无论是 还是 BLA 的撤销，都是 FDA 收紧审批的一个信号。推测FDA认为已经覆盖了晚期宫颈癌的二线适应症一、，这两种机制相同的药物没有明显获益，横向ORR值相近观点：虽然西米普利单抗在随机、对照、非选择人群中取得了优异的OS，但安全性较差，≥3级AEs是派姆单抗的两倍以上；它仍然是一项单臂研究。所以回答那句话，想要脱颖而出，要么够快（比如K药），要么够好（临床价值够强，比如DS-8201）。顺便说一句，

2. 还有值得一提的是信达的。一项前瞻性、多中心、II期研究表明，信迪利单抗联合安罗替尼用于治疗进展、复发或转移性和PD-L1阳性（CPS≥1）宫颈癌）具有优良的疗效和安全性。结果表明纳入 42 名受试者，中位随访 10.9 个月，ORR 为 54.8%；在疗效可评估人群中，ORR 为 59%，mPFS 为 9.4个月，6个月PFS率为73.1%，未达到mOS，12个月OS率为73.8%；任何级别TRAE发生率为85.8%，≥3级TRAE发生率为16.7%。“信迪利单抗+安罗替尼”的A+T组合可以说是-158的疗效数据翻倍，安全是可以接受的。当然，不清楚这42名受试者之前是否在一线使用过贝伐单抗。（没有看到文章的表），研究中CPS≥4的人群占66.7%的大部分（-158中的比例是多少）。总的来说，作为晚期宫颈癌的二线疗法，这种联合治疗效果是非常有希望的。看下图的缓解深度，不亚于后面要提到的ADC药物。这种组合效果非常有前途。看下图的缓解深度，不亚于后面要提到的ADC药物。这种组合效果非常有前途。看下图的缓解深度，不亚于后面要提到的ADC药物。

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第四代：新一代免疫疗法（双抗体）和ADC（抗体偶联药物）

-tftv 由and, 世界上第一个组织因子（TF）靶向抗体-药物偶联物（ADC），基于关键的II期204（）结果，于202年成功完成1.09.@ > 20 在美国获批用于治疗晚期二线复发或转移性宫颈癌。后续继续发展联合派姆单抗治疗晚期一线宫颈癌。

204是一项开放标签、多中心、单臂研究，探索-tftv在先前治疗的复发性或转移性宫颈癌中的疗效和安全性。结果显示，IRC疗效分析的101名受试者中，确认ORR为24%，mDoR为8.3个月，mOS为12个月；≥ 3 级 TRAE 的发生率为 28%。

最后一点，在国内也是热门品种，双抗AK-104()：是康方生物研发的抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体，用于胃癌的治疗探索、胃食管结合部癌、鼻咽癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、头颈癌、结直肠癌、肝癌、肾癌等实体瘤。全球最高状态为：宫颈癌，中国注册期，预计今年在中国上市（二线），一旦获批，将成为全球首个基于PD-1通路的双抗体。

AK-104()用于2L/3L宫颈癌队列的数据显示，ITT人群的ORR高达33%，PD-L1阳性人群的ORR高达43.@ >8%。从横向来看，数据已经彻底炸毁了其他单药PD(L)1抑制剂，甚至双免疫组合。但我更感兴趣的是与“A+T”或他们自己的双抗体AK-112（PD-1/VEGF）联合的二线数据。就个人而言，我认为两者最大的区别在于毒性谱。