生物：分子靶向治疗药物的分类分子的应用及应用

恶性肿瘤分子靶向药物治疗副作用的诊治2014-12-27

近20年来，人类对癌症的细胞生物学和遗传学的认识发展迅速，包括致癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管生成等一系列重大发现。包括信号转导、细胞周期、DNA修复等一系列新概念已在各种生物模型实验中得到验证。1980年代初，大量以阻断与肿瘤增殖和进展相关的分子为目标的新型抗肿瘤药物研制成功。这类药物称为分子靶向治疗药物（ ）。分子靶向药物不针对杀死肿瘤细胞的作用，但靶向一些在肿瘤细胞的细胞膜上或细胞内特异性表达或高度表达的分子，可以更特异地作用于肿瘤细胞。阻断其生长、转移或诱导其凋亡，同时降低对正常细胞的杀伤作用。它们共同的临床特征是：有针对性的；无细胞毒性；调节和细胞稳定；剂量限制性毒性 (DLT) 和最大耐受剂量 (MTD) 不一定在临床研究中实现）；毒性作用谱和临床表现与常用的细胞毒药物有很大不同；与常规治疗（放疗、化疗）相结合，效果可能会更好。分子靶向药物治疗在相应的肿瘤治疗中取得了应有的地位。它可以更特异性地作用于肿瘤细胞。阻断其生长、转移或诱导其凋亡，同时降低对正常细胞的杀伤作用。它们共同的临床特征是：有针对性的；无细胞毒性；调节和细胞稳定；剂量限制性毒性 (DLT) 和最大耐受剂量 (MTD) 不一定在临床研究中实现）；毒性作用谱和临床表现与常用的细胞毒药物有很大不同；与常规治疗（放疗、化疗）相结合，效果可能会更好。分子靶向药物治疗在相应的肿瘤治疗中取得了应有的地位。它可以更特异性地作用于肿瘤细胞。阻断其生长、转移或诱导其凋亡，同时降低对正常细胞的杀伤作用。它们共同的临床特征是：有针对性的；无细胞毒性；调节和细胞稳定；剂量限制性毒性 (DLT) 和最大耐受剂量 (MTD) 不一定在临床研究中实现）；毒性作用谱和临床表现与常用的细胞毒药物有很大不同；与常规治疗（放疗、化疗）相结合，效果可能会更好。分子靶向药物治疗在相应的肿瘤治疗中取得了应有的地位。无细胞毒性；调节和细胞稳定；剂量限制性毒性 (DLT) 和最大耐受剂量 (MTD) 不一定在临床研究中实现）；毒性作用谱和临床表现与常用的细胞毒药物有很大不同；与常规治疗（放疗、化疗）相结合，效果可能会更好。分子靶向药物治疗在相应的肿瘤治疗中取得了应有的地位。无细胞毒性；调节和细胞稳定；剂量限制性毒性 (DLT) 和最大耐受剂量 (MTD) 不一定在临床研究中实现）；毒性作用谱和临床表现与常用的细胞毒药物有很大不同；与常规治疗（放疗、化疗）相结合，效果可能会更好。分子靶向药物治疗在相应的肿瘤治疗中取得了应有的地位。

一、常见分子靶向药物分类

分子靶向治疗是一种在分子水平上靶向癌细胞或组织相关基因、受体、激酶等的新型疗法。目前，已正式获批上市并进入临床验证的分子靶向药物有十余种，主要包括：①小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），如吉非替尼、厄洛替尼()。②抗EGFR单克隆抗体，如西妥昔单抗()。③抗HER-2单克隆抗体，如曲妥珠单抗()。④ Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼()。⑤抗CD20单克隆抗体，如利妥昔单抗()。⑥血管内皮生长因子受体抑制剂，如贝伐单抗()。⑦ 多靶点激酶抑制剂，如索拉非尼（）、舒尼替尼（）和拉帕替尼（）等。从药物成分分析，主要有两类：一类是单克隆抗体；一类是单克隆抗体。另一种是激酶小分子化合物。单克隆抗体通过识别受体的细胞外可区分区域、竞争性结合配体、抑制信号转导系统的激活来抑制肿瘤细胞的增殖。小分子化合物可以进入细胞，干扰ATP结合，抑制酪氨酸激酶的活性，阻断激酶的自磷酸化和底物的磷酸化，完全阻断酪氨酸激酶的信号转导。单克隆抗体通过识别受体的细胞外可区分区域、竞争性结合配体、抑制信号转导系统的激活来抑制肿瘤细胞的增殖。小分子化合物可以进入细胞，干扰ATP结合，抑制酪氨酸激酶的活性，阻断激酶的自磷酸化和底物的磷酸化，完全阻断酪氨酸激酶的信号转导。单克隆抗体通过识别受体的细胞外可区分区域、竞争性结合配体、抑制信号转导系统的激活来抑制肿瘤细胞的增殖。小分子化合物可以进入细胞，干扰ATP结合，抑制酪氨酸激酶的活性，阻断激酶的自磷酸化和底物的磷酸化，完全阻断酪氨酸激酶的信号转导。

二、分子靶向药物的常见副作用

1.皮肤毒性

皮疹是抗EGFR药物最常见的副作用。EGFR抑制剂的皮肤毒性机制还不是很清楚，但在毛囊中有EGFR的表达，尤其是在角质形成细胞增殖的区域。EGFR-TK调节表皮细胞分化，包括角质形成细胞的增殖、分化、迁移和凋亡以及滤泡细胞的分化、增殖和发育。EGFR或EGFR-TKI患者的皮肤活检显示毛囊处有炎症细胞浸润，但没有相应的炎症表现。毛囊通常肥大，表现为角化过度。皮疹不表现为免疫系统的过敏性损害，而仅表现为对 EGFR 抑制的直接反应。接受 I 期吉非替尼治疗的患者的皮肤活检显示角质层明显变薄。皮疹主要表现为以下两种组织学类型：一种是真皮浅层炎症细胞渗出引起的角化过度，另一种是化脓性浅表囊炎。（tt38）皮疹的发生率呈剂量依赖性，但皮疹的严重程度不呈剂量依赖性（tt39）临床数据显示，接受西妥昔单抗的患者皮疹发生率显着治疗效果之间的潜在联系。四项 II 期临床试验证实，皮疹患者的生存期比没有皮疹的患者长。此外，严重皮疹患者的生存率高于轻度皮疹患者。 的副作用是剂量-有关的，每天比每天更频繁的副作用，但没有证据表明副作用的累积效应。痤疮样皮疹与皮肤中的 EGFR 抑制有关，而不是过敏反应。接受吉非替尼 在接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的 TKI 中，皮疹发生率与临床获益之间的关系尚未达成共识。在-2研究中，接受吉非替尼的皮疹毒性与肿瘤治疗的反应率无关，也不能代表抗肿瘤疗效。接受吉非替尼 在接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的 TKI 中，皮疹发生率与临床获益之间的关系尚未达成共识。在-2研究中，接受吉非替尼的皮疹毒性与肿瘤治疗的反应率无关，也不能代表抗肿瘤疗效。接受吉非替尼 在接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的 TKI 中，皮疹发生率与临床获益之间的关系尚未达成共识。在-2研究中，接受吉非替尼的皮疹毒性与肿瘤治疗的反应率无关，也不能代表抗肿瘤疗效。

2.腹泻

腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性，通常会导致治疗中断和疗效降低。氯化物分泌过多和钠吸收减少是分泌性腹泻的原因。EGFR 在正常胃肠道黏膜中过度表达并抑制氯离子的分泌，而 EGFR 抑制剂可通过增加氯离子的分泌而引起分泌性腹泻。另一种观点认为，药物直接破坏正常肠黏膜，从而减少对水、电解质等包括脂肪在内的物质的吸收，引起腹泻。第三个想法是正常肠道微生物群的变化会导致腹泻。由于洛哌丁胺盐酸盐可以通过缓解过度排便来治疗腹泻，人们还认为，肠道运动障碍可能是腹泻的原因之一。在BR.21研究中，厄洛替尼组腹泻发生率为55%，安慰剂组为19%，3级以上腹泻发生率为6%。在该试验中，5% 的患者因腹泻而减少了厄洛替尼的剂量，6% 的患者停止了治疗。在研究 1 中，吉非替尼 250 mg/d 和 500 mg/d 剂量组的腹泻发生率分别为 24% 和 43%。EGFR突变状态与腹泻之间没有明确的关联。另一项研究的多变量分析表明，腹泻可以是 EGFR 抑制剂疗效的独立预测因子，也是临床获益的重要指标。

3.血液学毒性

舒尼替尼的血液学毒性很常见，需要对症治疗。舒尼替尼治疗 GIST 的 III 期临床试验报道，1 级或 2 级中性粒细胞减少的发生率为 53%，3 级为 8%，4 级为 2%。在晚期肾癌一线治疗的试验中，发生率分别为 71%、11% 和 1%。中性粒细胞减少症伴发热的发生率约为 1%。血小板减少症大多是轻度的，发生在 33% 的 GIST 患者和 65% 的肾细胞癌患者中。3 级血小板减少症分别发生在 5% 和 8% 的患者中，但未发现血小板减少症导致的出血。长期服药患者多见贫血报告，应给予对症治疗。舒尼替尼的血液学毒性通常是剂量依赖性的，出现严重毒性时可调整剂量。曲妥珠单抗的血液学毒性不太常见，3 级白细胞减少症、血小板减少症和贫血发生率均低于 1%，未发现 4 级血液学毒性。利妥昔单抗单药4周周期，3-4级中性粒细胞减少发生率4.2%，严重贫血发生率1.1%，严重血小板减少发生率1.7%。利妥昔单抗维持组白细胞减少和中性粒细胞减少的发生率较高。伊马替尼治疗也报告了血液学毒性。在临床试验中，3-4级血液学毒性的发生率为8.2%，其中6.2%为3-4级白细胞或中性粒细胞减少。曲妥珠单抗的血液学毒性不太常见，3 级白细胞减少症、血小板减少症和贫血发生率均低于 1%，未发现 4 级血液学毒性。利妥昔单抗单药4周周期，3-4级中性粒细胞减少发生率4.2%，严重贫血发生率1.1%，严重血小板减少发生率1.7%。利妥昔单抗维持组白细胞减少和中性粒细胞减少的发生率较高。伊马替尼治疗也报告了血液学毒性。在临床试验中，3-4级血液学毒性的发生率为8.2%，其中6.2%为3-4级白细胞或中性粒细胞减少。曲妥珠单抗的血液学毒性不太常见，3 级白细胞减少症、血小板减少症和贫血发生率均低于 1%，未发现 4 级血液学毒性。利妥昔单抗单药4周周期，3-4级中性粒细胞减少发生率4.2%，严重贫血发生率1.1%，严重血小板减少发生率1.7%。利妥昔单抗维持组白细胞减少和中性粒细胞减少的发生率较高。伊马替尼治疗也报告了血液学毒性。在临床试验中，3-4级血液学毒性的发生率为8.2%，其中6.2%为3-4级白细胞或中性粒细胞减少。利妥昔单抗单药4周周期，3-4级中性粒细胞减少发生率4.2%，严重贫血发生率1.1%，严重血小板减少发生率1.7%。利妥昔单抗维持组白细胞减少和中性粒细胞减少的发生率较高。伊马替尼治疗也报告了血液学毒性。在临床试验中，3-4级血液学毒性的发生率为8.2%，其中6.2%为3-4级白细胞或中性粒细胞减少。利妥昔单抗单药4周周期，3-4级中性粒细胞减少发生率4.2%，严重贫血发生率1.1%，严重血小板减少发生率1.7%。利妥昔单抗维持组白细胞减少和中性粒细胞减少的发生率较高。伊马替尼治疗也报告了血液学毒性。在临床试验中，3-4级血液学毒性的发生率为8.2%，其中6.2%为3-4级白细胞或中性粒细胞减少。伊马替尼治疗也报告了血液学毒性。在临床试验中，3-4级血液学毒性的发生率为8.2%，其中6.2%为3-4级白细胞或中性粒细胞减少。伊马替尼治疗也报告了血液学毒性。在临床试验中，3-4级血液学毒性的发生率为8.2%，其中6.2%为3-4级白细胞或中性粒细胞减少。

4.肝毒性

大多数靶向药物通过细胞色素途径在肝脏中代谢。厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、吉姆单抗均具有一定的肝毒性，主要表现为转氨酶升高、轻度或重度胆汁淤积、肝功能衰竭等，其机制尚不清楚。

5.肾毒性和高血压

正常人肾组织中存在不同程度的VEGF、EGF和EGFR表达。这些生长因子与受体结合引起的正常信号转导对维持肾小球和肾小管的组织结构和功能起着重要作用。但这些分子也可能成为靶向治疗药物的靶点，对正常肾组织结构和功能造成损害。研究证实，VEGF的过表达或低表达可引起多种肾小球和肾小管病变，导致肾小球滤过膜通透性增加，肾小球滤液中蛋白增加，超过肾小管的重吸收能力。(或)导致肾小管上皮细胞中所含的蛋白水解酶丢失，导致肾小管功能障碍，重吸收能力降低，肾性蛋白尿。VEGF抑制剂可降低组织器官中的微血管密度，降低VEGF或降低对血管内皮的反应性，减少维持外周血管阻力的毛细血管床，增加外周血管阻力；或降低血管内皮中eNOS的活性 造成NO合成减少，NO和PGI2的缺乏引起外周血管阻力增加，导致血压升高。

6.间质性肺病

间质性肺病（ILD）在日本被报道为吉非替尼罕见但极其严重的并发症（tt42）。吉非替尼患者中 ILD 的全球发病率7.血栓栓塞

贝伐单抗具有抗血管内皮生长因子（VEGF）作用，可抑制内皮细胞再生，使血管内皮下的促凝磷脂暴露，引起血栓形成；同时，贝伐单抗降低一氧化二氮和前列环素也能促进血栓形成。此外，促红细胞生成素的过量产生会增加红细胞比容和血液粘度，从而增加血栓形成的风险。它还可以通过促进肿瘤组织中促凝物质的释放来增强其细胞毒作用，并增加促炎细胞因子的释放，从而导致损伤和原位血栓形成。贝伐单抗联合化疗显着增加动脉血栓形成或栓塞事件 (ATE) 的风险，包括脑梗塞、短暂性脑缺血发作、心肌梗塞、

8.流血

贝伐单抗和舒尼替尼有出血风险，前者主要与鳞状细胞癌、空化或抗凝治疗有关；后者主要是伤口愈合部位和肿瘤内的自限性鼻出血和出血事件。

9.免疫抑制

一些单克隆抗体，如利妥昔单抗，可引起免疫抑制和免疫抑制后病毒感染。利妥昔单抗杀死 CD20 阳性肿瘤细胞和非肿瘤细胞并导致正常 B 淋巴细胞耗竭。利妥昔单抗治疗2～6个月后，外周血B淋巴细胞会持续偏低，12个月后可恢复到治疗前水平。

10.甲状腺功能障碍

有研究发现舒尼替尼可导致甲减和甲亢，但很少见，大多不伴有临床症状，且具有自限性，无需对症治疗或调整舒尼替尼剂量。大多数患者会出现甲状腺功能减退，因此不需要甲状腺抑制治疗。

11.其他

此外，吉非替尼或厄洛替尼有一些全身症状，如疲劳、疼痛，胃肠道症状如恶心、呕吐，眼部毒性如红眼、干眼、角膜炎，头发和指甲改变如甲沟炎、瘙痒、干皮病、多毛症，面部红斑、脂溢性皮炎、脱发等头发和指甲改变、点状甲下出血、索拉非尼手足反应性剥脱等。舒尼替尼发生眶周水肿和毛发色素丧失。伊马替尼用于头发色素沉着、皮疹和水泡。拉帕替尼用于面部色素沉着过度。

三、分子靶向药物副作用的治疗

靶向药物的副作用大多为1-2度，可以耐受。并且大部分副作用是可逆的，在停药或减药后可自行缓解。大多数副作用发生在治疗的最初几周。在随后的治疗中，由于耐受反应逐渐减轻甚至消失，无需特殊处理。只有少数患者出现严重副作用时需要停药或对症治疗。间质性肺炎、血栓栓塞、大出血、继发感染等致死性副作用很少见，但一旦发生损伤，就很难恢复，治疗也很困难。以下是处理常见副作用的一些建议。

皮疹，绝大多数皮疹是可以忍受的，不需要特殊治疗，尽管一些治疗可以缓解患者的症状。林可霉素软膏在许多情况下都有效，皮肤科医生建议在治疗开始时出现皮疹时立即使用。抗生素可以局部或全身给药。建议从外用抗生素开始，当出现大面积化脓性皮疹时，可全身使用四环素类药物。视黄酸或皮质类固醇也对皮疹患者有效。组胺拮抗剂可以缓解皮肤瘙痒，不含香料添加剂的护肤乳液对干燥症有效，但由于皮疹严重程度分级困难且皮疹的多样性，上述治疗难以评估疗效。-2 实验证实，如果只出现皮疹，吉非替尼不需要停药，但患者和临床医生都发现，当皮疹伴有腹泻时，往往需要停用吉非替尼。应告知接受吉非替尼的患者出现皮疹的可能性，这种皮疹不是过敏反应，而是抗 EGFR 的结果。停药后皮疹是可逆的，不会留下永久性损伤。停药后红斑和皮肤干燥会持续一段时间，但最终会复发。油性皮肤和痤疮患者更容易出现严重的皮疹和脓疱。吉非替尼引起的皮疹大部分是可以忍受的，不影响生活。治疗期间会继续出现一些皮肤毒性，但严重程度会逐渐降低。出现皮疹的患者应告知医生，而不是在家中自行服用痤疮药物。暴露于阳光、高温和高湿环境下容易加剧皮肤毒性。因此，建议患者外出时戴上帽子和长衣，以保护皮肤，避免长时间暴露在阳光下。

腹泻，超过50%接受常规剂量治疗的患者会出现腹泻，多为I-II级，一般不需要提前给予止泻药，约75%的患者在第一个治疗周期会出现腹泻，可以通过服用抗蠕动药物来缓解，只有三分之一的患者需要止泻药物。

眼部毒性，约19%的患者有1-2级的眼部毒性，主要表现为眼睛发红、瘙痒，但多为自限性，不需要特殊治疗。对于有眼睛刺激的患者，建议根据具体情况去看眼科医生，类固醇滴眼液可能有效。

肝功能损害和肝毒性的治疗应根据严重程度和对患者的影响进行个体化治疗。由于机制未知，目前大多数治疗都是经验性的。治疗期间应监测肝功能，尤其是用药前肝功能异常的病例。例如，有报告称伊马替尼治疗会导致致命的肝炎，因此建议在治疗的第一个月和之后的每个月每周进行一次肝功能检查。当患者出现3-4级转氨酶升高（超过正常上限5倍）时，应停药；恢复至1级以下时，可减量重新用药。如6～12周后不再出现3级及以上肝毒性，可恢复初始剂量；

血液学毒性，多为 1～2 度白细胞减少和贫血，偶有报道 3 度血小板减少。严重的血液学毒性可能需要调整剂量或对症处理。

间质性肺炎，当出现间质性肺炎的临床体征时应停用EGFR-TKI。间质性肺炎可以通过在急性间质性肺炎期间停药和/或短期使用类固醇来控制。

四、总结

近十年来，基于对肿瘤发生发展的分子机制的深入了解，靶向治疗已成为肿瘤治疗的重要手段，在肿瘤治疗疗效方面取得了重大进展。但是，靶向药物副作用少并不意味着没有副作用。随着越来越多的患者使用靶向药物，各种副作用逐渐被人们所认识。出现严重特殊不良反应时，应立即停药，并给予对症治疗。特殊不良反应的病理生理机制有待进一步研究和探索，以更深入地了解抗肿瘤靶向药物治疗过程中可能出现的反应，评估患者的耐受性，避免不必要的毒副作用，并提高治疗效果。.