c-MET基因变异的基本原理是什么？如何治疗？

面试背景

它约占所有肺癌的 85%，全球每年估计有 210 万新病例和 176 万例死亡，占全球疾病负担的 11.6%。随着发展中国家吸烟率的增加，肺癌发病率预计将在未来几年继续增加。与许多其他肿瘤类型相比，肺癌是一种难治性疾病，患者的预后相对较差。许多患者被诊断为难以治愈的晚期。因此，仍然存在大量未满足的需求。

c-MET基因突变和c-MET受体过表达是重要的致病因素和重要的治疗靶点。它是一种强效、高选择性的 MET 抑制剂，在中国已显示出良好的疗效。

面试记录

Q1：在中国靶向MET基因变异的基本原理是什么？为什么以前对MET抑制剂的研究都是阴性的？

吴一龙教授：c-MET受体是一种跨膜酪氨酸激酶，与配体肝细胞生长因子（HGF）结合后激活，从而激活下游信号通路，进而诱导细胞运动、分裂、血管生成和其他功能等。

当c-Cbl蛋白与其结合时，c-MET可被降解以抑制上述功能。MET基因外显子14的突变与某些癌症的发生有关。MET 基因外显子 14 的突变可导致 MET 受体的氨基酸 47 的跳跃。这种突变会导致c-Cbl结合蛋白缺失，c-MET过表达并与HGF结合，导致MET信号通路异常激活，诱导细胞分裂和转移。由于c-MET蛋白可以调节细胞分裂，是抗肿瘤药物研发的重要靶点。

过去，一些c-MET抑制剂在体外研究中显示出抗肿瘤功效，但在III期研究中均失败，包括单药或联合厄洛替尼，这些药物的结果令人失望。结果，没有观察到 OS 益处。上述研究失败的原因尚不清楚，可能与治疗人群选择不合理、未能筛选出合适的肿瘤突变类型有关。同时，这些研究大多以肿瘤类型或蛋白过表达作为入组条件，这些特征并不代表c-MET通路的激活，导致大部分入组患者的治疗效果不佳。此外，体内肿瘤和体外模型之间 HGF 水平的差异也可能导致对临床疗效的高估。

Q2：为什么需要与吉非替尼联合使用？

吴一龙教授：它是一种口服的、高选择性的c-MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以靶向MET基因突变引起的致癌c-MET信号，包括MET基因外显子14跳跃突变和MET扩增。这些基因变异是乳腺癌、结肠癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌和甲状腺癌的驱动因素。在鼠异种动物模型中显示出有希望的抗肿瘤活性。吉非替尼是一种靶向表皮生长因子受体 (EGFR) 的 TKI，已在东亚患者中显示出良好的疗效，总生存期为 24 至 36 个月。然而，大多数患者会产生继发性耐药。

其中一些患者（24%）出现了 MET 扩增，并且是 c-MET 抑制剂治疗的候选者。在一项 II 期研究中，招募了耐药后出现 EGFR 突变和 MET 通路突变的患者，以评估吉非替尼联合 c-MET 抑制剂的疗效。在这项研究中，一线治疗（吉非替尼）后病情进展的患者被随机分配接受吉非替尼联合治疗或化疗。假设联合治疗可以通过同时抑制两种途径、减少或延缓耐药性的发生、提高疗效并最终延长 OS 来优化抗肿瘤疗效。

Q3：您能简单介绍一下这项研究及其结果吗？

吴一龙教授：该研究是唯一一项评估+吉非替尼治疗复发性EGFR突变伴MET过表达（IHC3+）或MET扩增的疗效和安全性的随机研究。该研究在亚洲进行，招募了 55 名患者（年龄：42-82 岁，随机分为 + 吉非替尼组或化疗组，患者中位年龄分别为 61 岁和 58.3 岁）。该研究需要具有高 MET 表达 (IHC3+) 或 MET 扩增的肿瘤患者。患者每天接受一次 + 吉非替尼（n=31） 或化疗（n=24），化疗方案为培美曲塞/m2 + 顺铂 75mg/m2 或卡铂（n=24） ).曲线下面积AUC为5或6），药物在每个周期的第一天静脉内给药。

在超过 18 个月的随访期后，在某些接受联合治疗的患者组中观察到显着的益处。在总体人群中，+吉非替尼与化疗组的中位无进展生存期 (PFS) 分别为 4.9 个月和 4.4 个月；在+吉非替尼组中，两个中位PFS分别为8.3个月和4.4个月；在 MET 扩增患者中，中位 PFS 分别为 16.6 个月和 6.6 个月。4.2 个月；在 ORR 方面，+吉非替尼组显示出更大的益处：

在总体人群中，两组的比值比（，OR）为1.99（95%CI：0.56～6.87）;+）， OR 为 4.33 (95%CI: 1.03～18.33）；在 MET 扩增的患者中，OR 为 2.67 (95 % CI：0.37～19.56）。OS 比较显示出相似的趋势：在总体人群中，中位 OS 为 17.3 个月和 1 8.7 个月（HR=0.69）;+ 患者，中位 OS 为 37.3 个月和 17.9 个月（HR=< @0.33）；MET 扩增患者的中位 OS 分别为 37.3 和 1）3.1 个月（HR=0.09）.

+吉非替尼组的中位治疗时间长于化疗组，分别为21.4周和18周，减少剂量的患者比例相似，均为16.1%和 1%，分别 7.4%。加吉非替尼组比化疗组更频繁地发生任何级别的腹泻、外周水肿、转氨酶升高、淀粉酶升高、甲沟炎和脂肪酶升高。然而，化疗组任何级别的食欲下降、恶心、贫血、呕吐、血清肌酐升高、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低或中性粒细胞减少症的发生率均较低。总体而言，+吉非替尼联合方案耐受性良好，大多数不良反应为轻度至中度。

Q4：哪些患者最有可能从联合治疗中受益？

吴一龙教授：18个月的随访研究结果表明，c-MET抑制剂联合用药在选定的患者中显示出良好的疗效。在总体人群中，+吉非替尼与化疗显示相似的 ORR 和 OS。

然而，在 MET 过表达或 MET 扩增的患者中，接受联合方案治疗的患者的 PFS、ORR 和 OS 显着优于接受化疗的患者。PFS 和 OS 的显着改善主要见于 MET 扩增的患者；MET 过表达的患者表现出最大的 ORR 益处。这一发现很重要，表明具有这种 cMET 扩增类型的患者最有可能从吉非替尼治疗中受益。此外，MET过表达也可以作为筛选适合治疗人群的生物标志物之一。

Q5：临床研发的下一步是什么？

吴一龙教授：在不久的将来，基于该研究的阳性结果，+吉非替尼很可能成为耐药后MET扩增患者的标准治疗方案。在这些患者中，与化疗相比，这些联合方案的 PFS 和 OS 显着改善。然而，关于这种联合方案和其他治疗方案的最佳使用顺序，未来可以做更多的探索。此外，+吉非替尼联合方案可能对其他罕见EGFR突变患者有效。

结合新一代，与吉非替尼相比，有望进一步提高疗效。已经进行了一项 II 期开放标签研究，以评估联合奥希替尼治疗对第一代至第三代耐药患者的疗效和安全性。结合新一代针对这种特定类型的药物有望进一步提高疗效。