吉非替尼和埃克替尼是,,的研究进展(一)

概括：

吉非替尼和埃克替尼是目前临床上使用的两种表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗非小细胞肺癌（）。它们能有效提高患者的总生存率，两者的无进展生存期（-Free-，PFS）无显着差异，总生存期（ ）也相近。同时，这两种分子靶向药物都有不同程度的副作用，其中胃肠道副作用最为显着。胃肠道副作用引起的腹泻往往会阻碍化疗的进展，甚至威胁到患者的生命。虽然这两种分子靶向药物的抗肿瘤分子机制已经非常清楚，胃肠道副作用的机制尚不清楚。因此，阐明该机制对于肿瘤的治疗和患者生活质量的提高具有重要意义。. 第一章回顾了化疗药物的副作用以及内质网应激在各种疾病中的作用。内质网应激参与多种疾病的发生发展，也可能介导化疗药物的副作用。以此作为干预靶点来缓解或治疗化疗引起的腹泻是可行的。第二章比较分析了吉非替尼（250 mg，每天一次）和埃克替尼（125 mg TID）治疗非小细胞肺癌患者的临床资料，发现埃克替尼引起腹泻的患者比例明显低于吉非替尼组。基于这一现象，我们以肠上皮细胞IEC-6为研究对象，在Caco-2细胞中进行了验证。

我们发现吉非替尼比埃克替尼诱导更多的肠上皮IEC-6细胞凋亡，并且吉非替尼剂量依赖性地增加凋亡相关蛋白PARP和-3的表达。同时，吉非替尼抑制周期相关蛋白D1，增加p27的表达，使更多的细胞停滞在G0/G1期，而埃克替尼的这些作用相对较弱。此外，吉非替尼抑制肠上皮细胞粘附因子的表达和上调细胞内炎症因子的水平比埃克替尼更强。最后发现吉非替尼可以剂量依赖性地增加内质网应激通路相关蛋白的表达，提高肠上皮细胞内质网应激水平，诱导肠上皮细胞凋亡，但埃克替尼引起的上述变化相对较弱。第三章研究了盐酸小檗碱对吉非替尼所致小鼠腹泻的影响。实验结果表明，盐酸小檗碱能显着改善吉非替尼诱导的小鼠缓慢增重、腹泻和结肠病理评分。体外实验表明，盐酸小檗碱在体外能抑制吉非替尼诱导的IEC-6细胞凋亡，并能降低细胞内炎症因子的表达及内质网应激通路相关蛋白mRNA和蛋白水平的表达。综上所述，本文发现吉非替尼可通过增强肠上皮细胞内质网应激水平诱导细胞凋亡，导致肠上皮细胞受损，而埃克替尼的作用相对较低。弱，所以吉非替尼比埃克替尼引起更多的腹泻副作用。盐酸小檗碱可抵抗内质网应激水平升高引起的细胞凋亡，从而有效缓解吉非替尼引起的小鼠腹泻，为分子靶向药物引起的腹泻提供临床防治。一个新的策略。提供分子靶向药物引起的腹泻的临床防治。一个新的策略。提供分子靶向药物引起的腹泻的临床防治。一个新的策略。

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