RAS基因检测与结直肠癌精准治疗之间有什么联系？

结直肠癌是发生在结肠或直肠的癌症。根据2019年全国癌症统计，我国大肠癌发病率男性居第四位，女性居第三位，平均每1.5分钟发病一次。一个人被诊断出患有结肠直肠癌。发病年龄为45岁以上的中老年人，但我国肠癌年轻化趋势越来越明显。死亡率男性居第五，女性居第四，每年约有 160,000 人死于结直肠癌。

由于我国不普及结肠镜检查，早期诊断率低，大多数患者发现时已经处于中晚期。化疗已成为转移性或局部晚期结直肠癌的主要治疗方法。但传统化疗药物毒副作用大，耐受性差，预后不佳。

大肠癌的精准治疗离不开RAS基因检测。那么，什么是RAS基因检测？它与大肠癌的精准治疗有什么联系？

RAS基因检测

1、什么是RAS基因检测

RAS基因是第一个被鉴定的人类癌症基因，可分为三种类型：KRAS、NRAS和HRAS。在各种肿瘤靶向治疗的靶点中，RAS基因是分布最广的癌基因之一，也是人类最早发现的癌基因。被征服的癌基因。

大肠癌中RAS基因的突变主要是KRAS，大约40%的大肠癌患者是RAS突变。

2、RAS基因检测与大肠癌精准治疗的关系

RAS基因位于表皮生长因子受体（EGFR）的下游。当RAS基因发生突变时，EGFR基因和表皮生长因子与细胞核中的一些癌基因分子结合，导致癌细胞分裂和增殖。当积累到一定程度时，量变质变，最终导致癌症的发生。

(1）预测 EGFR mAb 治疗的效果

如果RAS是野生型，EGFR单克隆抗体的治疗效果会更显着；如果RAS突变，EGFR单克隆抗体的应用将无益。

(2）评估预后

如果RAS是野生的，则预后良好；如果RAS突变，预后很差。

（3）动态监测RAS基因状态，及时调整治疗方案。

根据RAS基因的动态变化，可以实时调整治疗方案。

(4）制定全程治疗方案

医生根据RAS基因状态量身定制治疗方案，实现肿瘤管理的全过程。

因此，无论选择何种靶向治疗，都应首先检测RAS基因状态，以便制定更合适的治疗方案。

RAS结直肠癌靶向单药治疗

目前，美国FDA已经批准了几种治疗大肠癌的靶向药物，主要分为两类：一类是靶向血管内皮生长因子（VEGF）及其受体的药物，另一类是靶向血管内皮的药物。生长因子（VEGF）及其受体（）。靶向表皮生长因子受体 (EGFR) 的药物。

1、靶向 VEGF/受体的药物

①贝伐单抗()

贝伐单抗（）是重组人源化单克隆抗体之一，也是第一个在美国获批上市的靶向血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体。

贝伐单抗可与 VEGF 特异性结合以抑制肿瘤血管生成。贝伐单抗可以抑制人血管内皮生长因子的活性，从而抑制肿瘤的增殖。具有高表达 VEGF 的肿瘤患者更有效。在试验中，与常规化疗相比，贝伐单抗联合化疗将无进展生存期延长至 9.2 个月。

FDA 批准了贝伐单抗的第一个适应症：与化疗联合用于转移性结直肠癌的一线治疗。

②瑞戈非尼()

2012年9月，瑞戈非尼被FDA批准用于治疗既往接受过化疗或抗VEGF药物或抗EGFR药物（RAS野生型）治疗的转移性结直肠癌。 是一种口服多激酶抑制剂，可通过多种激酶抑制肿瘤形成、血管生成和肿瘤微环境形成，供细胞内和细胞外使用。

瑞戈非尼抑制的激酶包括：血管生成相关血管内皮生长因子受体 1/2/3（-3)，血管生成素受体 2（TIE2)，与肿瘤微生物组相关）。环境相关血小板-衍生生长因子受体β(-β)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、KIT、RET、BRAF三种与肿瘤细胞增殖相关的原癌激酶。

与其他单克隆抗体相比，小分子靶向药物瑞格非尼可进入细胞并抑制相关激酶。与索拉非尼、舒尼替尼等多靶点抑制剂相比，瑞戈非尼的靶点更为全面。

瑞戈非尼抑制肿瘤周围的血管生成，这也抑制了对肿瘤的营养供应，从而缩小肿瘤并控制肿瘤进展。

③阿柏西普()

阿柏西普于2012年获得美国FDA批准用于治疗晚期结直肠癌。它是一种嵌合蛋白药物，通过抑制人血管内皮生长因子来限制肿瘤的营养供应，从而抑制肿瘤的增殖。

阿柏西普与体内循环的结合，分别抑制血管内皮生长因子同种型 VEGF-A 和 VEGF-B 以及胎盘生长因子 (PGF) 的活性，分别抑制肿瘤和脉络膜囊中新血管的生长。

2、靶向表皮生长因子受体（EGFR）的药物

①西妥昔单抗()

西妥昔单抗 () 与正常细胞和各种癌细胞表面表达的 EGFR 特异性结合，竞争性阻断 EGF 和其他配体如转化生长因子 α (TGF-α) 的表达。结合。

西妥昔单抗是一种针对 EGF 受体的 IgG1 单克隆抗体。两者特异性结合后，通过抑制酪氨酸激酶（TK）与EGF受体结合，阻断细胞内信号转导通路。，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞凋亡，抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。

但是，在使用西妥昔单抗之前，需要对复发性和转移性大肠癌患者进行K-ras基因检测，以确认K-ras基因的状态。如果存在 K-ras 突变，患者不会从 EGFR 靶向 TKI 中受益。

②帕尼单抗（）

帕尼单抗是第一个靶向表皮生长因子受体（EGFR）的完全人源化单克隆抗体。2005 年 7 月，帕尼单抗获得 FDA 的快速批准，用于治疗化疗失败后的转移性结直肠癌。帕尼单抗联合化疗显着改善了9.6个月的PFS，并且耐受性良好。帕尼单抗尚未在中国上市。

RAS野生型结直肠癌的靶向治疗

1、/ +贝伐单抗

化疗方案（伊立替康+亚叶酸+5-氟尿嘧啶）/化疗方案（奥沙利铂+四氢叶酸+5-氟尿嘧啶）是治疗晚期结直肠癌的标准方案之一。

由于肿瘤耐药性的存在，患者的治疗效果往往较差，而作用于血管内皮生长因子受体的贝伐单抗可发挥分子靶向作用，可减少肿瘤血管生成并阻断其生长。联合应用可产生协同效应。

2、/ + 西妥昔单抗

化疗方案（伊立替康 + 亚叶酸 + 5-氟尿嘧啶）

化疗方案（奥沙利铂 + 四氢叶酸 + 5-氟尿嘧啶）

3、伊立替康+西妥昔单抗

西妥昔单抗：400 mg/m2，第一次静脉输注超过 2 小时，然后每周 250 mg/m2 静脉输注超过 60 分钟，或西妥昔单抗：500 mg/m2 静脉输注 2 小时，在第 1 天输注后每 2 周一次。

4、伊立替康+帕尼单抗

帕尼单抗：每 2 周 60 分钟静脉注射 6 mg/kg。

5、卡培他滨 + 贝伐单抗

贝伐单抗：7.5 mg/kg 每 3 周静脉注射一次。

选择性靶向联合化疗是 KRAS 野生型结肠癌的标准一线治疗。在选择某种靶向药物时，建议选择相应OS（生存期）更长的化疗方案，即西妥昔单抗更适合联合用药，贝伐单抗更适合联合用药。

III 期研究包括 1137 名未经治疗的晚期或转移性 KRAS 野生型结直肠癌患者，并将他们随机分配接受 /+ 贝伐单抗和 /+ 西妥昔单抗治疗。

结果发现OS和PFS（无进展生存期）无差异，再次证实西妥昔单抗与贝伐单抗的疗效相当。

但亚组分析发现，在使用方案化疗的患者中，西妥昔单抗组的 OS 优于贝伐单抗组 2 个月；使用方案化疗、贝伐单抗组的OS比西妥昔单抗组好4.5个月。

RAS突变结直肠癌的靶向治疗

RAS突变可使RAS-RAF-MAPK信号通路不再依赖EGFR的上游信号而继续异常激活。因此，具有RAS突变的患者对抗EGFR药物治疗不敏感。

RAS突变还可以激活RAS基因，上调血管内皮生长因子（VEGF）的表达，刺激肿瘤血管生成。VEGF 是 RAS 突变细胞在体内形成肿瘤的关键调节因子。抑制VEGF可以显着抑制突变细胞的致瘤性，而保留VEGF功能的突变细胞则表现出快速的侵袭性生长。

在 2017 年美国临床肿瘤学会-胃肠肿瘤学研讨会（ASCO）上，来自日本的一项回顾性研究表明，贝伐单抗联合化疗在 RAS 突变结直肠癌患者中优于单独化疗，中位 PFS（13.0 个月 vs 8.4 个月）和中位 OS（32.4 个月 vs 27.1 个月）都是有益的。

在研究中，使用贝伐单抗联合化疗作为一线或二线治疗方案，RAS野生型和突变型患者组间中位PFS无显着差异（9.8个月vs< @8.6 个月）。

捷克大样本登记研究的结果也得出了类似的结论。在RAS野生型和突变型患者中，一线使用贝伐单抗联合化疗，两组的中位PFS（11.5个月vs11.@）>4个月）和中位OS （30.7 个月与 28.4 个月）没有显着差异。

2017中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌指南：对于RAS突变结直肠癌患者，推荐贝伐单抗联合化疗作为基本治疗策略。

RAS 野生型和突变型结直肠癌概述

1、RAS 是结直肠癌中最常见的突变类型。

2、RAS突变可以上调VEGF表达，从而促进结直肠癌的肿瘤血管生成。贝伐单抗可有效抑制VEGF活性，延缓肿瘤生长和转移。

3、循证证据证实贝伐单抗联合化疗可使RAS野生型/突变型结直肠癌患者受益。

4、诊治指南推荐贝伐单抗联合化疗作为RAS突变结直肠癌患者的一线标准治疗。

5、2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准PD-1抗体

（/K 药物）用于 MSI-H/dMMR 结直肠癌。