奥希替尼上市之际，看肺癌辅助治疗的过去、现在和未来

*仅供医学专业阅读参考

当奥希替尼上市时，看看肺癌辅助治疗的过去、现在和未来。

该研究自2020年提前揭盲以来，引起了临床医生乃至肺癌患者的广泛关注。其契合现实世界情况的研究设计和惊人的疗效数据，将使奥希替尼成为第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂。（EGFR-TKI）已进入早期和中期非小细胞肺癌（）辅助治疗阶段的中心。

2021年4月14日，基于研究证实的奥希替尼辅助治疗疗效，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准奥希替尼用于EGFR突变可切除患者术后辅助治疗的适应症。

时隔三个月，奥希替尼辅助治疗适应症市场会议将于2021年7月31日在广州、北京、上海同时召开。值此之际，“医学界”特邀中国科学院第一附属医院胡健教授浙江大学医学院、上海交通大学附属胸科医院方文涛教授、复旦大学附属中山医院葛荻教授就奥希替尼营销对临床实践的影响及未来研究方向进行了分享。

胡健教授精彩视频

术后辅助治疗至关重要，但传统辅助化疗可能“无能为力”

▎胡健教授说：

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可手术患者术后达到R0清除后，局部肿瘤复发的理论概率为0或接近0，但仍有可能存在隐匿性转移和部分非局部胸内转移。此外，远处转移也是限制早期肺癌患者生存的一个非常重要的原因。

根据美国癌症联合委员会第八版（T3N2），IB期患者的5年生存率为68%，II期患者为53%-60%，III期患者更有可能只有30%左右[1]，而且大部分治疗失败还伴有复发和转移，因此术后辅助治疗对于改善早中期患者的远期治疗效果非常重要阶段。

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自2008年LACE荟萃分析结果发表以来，术后辅助化疗已成为可手术肺癌患者的标准治疗方法，辅助化疗带来的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的益处是主要集中。对于肿瘤>4cm的高危IB期，以及II、IIIB期可手术患者，疗效相对有限，只能提高患者5年生存率5%左右，探索联合放疗和其他局部治疗也大多未能取得积极效果。因此，疗效一直存在明显瓶颈[2]，传统治疗模式难以进一步突破。

奥希替尼辅助治疗：初窥肺癌“治愈之路”

临床医生必须权衡对肺癌患者进行任何治疗的益处和副作用。众所周知，化疗毒副作用大，而靶向辅助治疗毒副作用相对较小，对提高患者的生活质量有很大帮助。结合目前肺癌辅助化疗疗效不足的现状，以及为肺癌患者带来更安全、更高效的辅助治疗的初衷，可切除肺癌患者术后靶向辅助治疗的临床研究正在全面展开摇摆。

好消息是，近年来相关研究进展迅速，研究成果显着，为早中期EGFR突变患者的治愈带来希望——研究表明，处于II-IIIB期（T3N2， ）患者中，奥希替尼组中位DFS显着延长（未达到vs.19.6个月，P<0.001），HR值达到0.17. 奥希替尼组的 1 年和 2 年 DFS 率明显优于安慰剂组（97% vs. 61%、90% vs. 44%），且 3 年 DFS 率不同超过 50%（80% 对 28%）[3]。

图 1：研究主要终点的结果

▎方文涛教授点评：

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这是通过多学科诊治和精准检测筛选EGFR突变阳性患者，术后使用第三代EGFR-TKI奥希替尼达到如此优异的效果。

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此外，根据2020年世界肺癌大会（WCLC）公布的研究亚组分析数据，奥希替尼前未接受辅助化疗的患者的DFS HR值也达到了0.23的水平[4 ]。对于能够耐受化疗的II-III期患者，化疗后加奥希替尼可作为辅助治疗；对于体质较差或不愿接受化疗的患者，单药奥希替尼辅助治疗也可能是一种选择。

奥希替尼可以降低患者的复发风险，并且DFS曲线的获益不随随访时间的延长而降低，提示奥希替尼不仅延缓了复发的发生，而且降低了复发的发生。速度。因此，可以说该研究改变了患者术后复发的模式，预计会有更多的患者朝着治愈的方向发展。

▎胡健教授说：

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但需要注意的是，“可治愈”和“达到治愈”之间仍有一定的差距。目前，临床上尚未达到治愈的最终目的。因此，临床医生和研究人员还有很多探索工作要做。但从研究数据来看，这条路是光明的。

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方文涛教授精彩视频

不止于探索，辅助靶向治疗领域仍需深耕

在研究取得可观成果、奥希替尼辅助治疗适应症已成功上市的背景下，EGFR-TKI辅助治疗的相关内容还有很多有待探索。

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首先，需要证明该研究的 DFS 益处是否转化为 OS 益处。

OS被普遍认为是临床实践中最重要的研究终点，提高OS也是患者最现实的需求。目前，在该研究的主要疗效人群，即II-IIIA期患者中，奥希替尼组的3年DFS率为80%[3]。如此优秀的 DFS 数据能否转化为 OS 收益，无疑是临床医生关注的焦点。在哪里收集。

▎方文涛教授说：

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尽管先前关于 EGFR-TKI 辅助治疗的一些研究尚未实现将 DFS 益处转化为 OS 益处，但由于令人印象深刻的 DFS 值，临床医生对研究未来的 OS 数据充满信心。预计最终OS数据的公开将为支持奥希替尼的临床应用带来更好的证据。

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其次，目前肺癌的治疗越来越精细化和个体化。

▎方文涛教授解释：

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临床上发现，即使是相同的EGFR突变，也存在不同的突变位点，它们对靶向治疗的敏感性可能不同——比如外显子19缺失突变和21——是最主要的EGFR基因敏感突变位点，两者的生物学行为不同，对EGFR-TKI治疗的反应也不同，因此临床治疗应采用不同的治疗模式。临床医生也希望看到针对不同突变位点的患者，或者不同突变的患者，甚至是联合突变的患者的研究，以了解针对这些患者的靶向治疗疗效是否也不同，从而实现更精准的治疗。

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第三，利用液体活检指导辅助治疗也是未来需要研究的方向。

▎葛迪教授解释：

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未来可以通过评估循环肿瘤DNA中的EGFR突变来监测患者在辅助治疗过程中的复发和转移风险，同时确定是否需要进一步治疗。准确统一的参考标准也是液体活检相关研究中需要实施的问题。此外，手术后微小残留病（MRD）的检测也有可能用于判断患者术后辅助治疗的必要性，这也是一个可行的研究方向。

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第四，奥希替尼等EGFR-TKI与其他药物的联合应用也是一个值得探索的方向。

临床上发现，当患者在接受EGFR-TKI辅助治疗后出现疾病进展时，在EGFR-TKI基础上加用化疗仍可实现肿瘤消退。因此，临床医生推测EGFR-TKI联合其他药物辅助治疗也可能有效，也是一个值得研究和探索的方向，以及具体的联合治疗方案、联合治疗中使用的药物、使用时机和持续时间所有这些都需要更多的研究来发现。

葛迪教授的精彩视频

全民医保谈话临近，奥希替尼有望让更多患者实现“早日康复”

▎葛迪教授说：

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奥希替尼凭借优良的研究数据在国内外迅速获批适应症，并被美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐为标准治疗方案，开启了EGFR突变阳性辅助治疗的新篇章。此外，奥希替尼在一线EGFR突变阳性和耐药突变患者的二线治疗中表现出优异的疗效和安全性。其首选地位已得到临床研究和实践的高度认可，有望尽快纳入医保。

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此外，与其他EGFR-TKI相比，奥希替尼具有更强的穿过血脑屏障的能力，因此其在辅助治疗中的应用有望在早期患者中发挥预防中枢神经系统转移的作用，这需要进行研究以提供更多信息。更长、更详细的后续数据证实了这一点。

未来，奥希替尼辅助治疗的适应症将纳入医保，实现适应症全覆盖，进一步提高药物可及性，扩大受益患者群体，让更多患者真正实现“早日康复”。

专家简介

胡健教授

浙江大学医学院附属第一医院

美国胸外科学会（AATS）教授、主任医师、博士生导师

浙江省肺肿瘤诊疗技术研究中心主任、浙江省医疗器械临床评价技术重点实验室（PI）

浙江大学求是特聘专家、国家重点研发计划负责人

浙江省医学会胸外科分会主任委员、浙江省预防医学会肺癌防治专业委员会主任委员

浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

中华医学会胸心血管外科分会肺癌组副组长

中国研究型医院协会胸外科专业委员会副主任委员

中国医师协会胸外科分会常务委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员

中国医师协会医疗机器人医师分会常务委员

中国医学教育协会肺癌医学教育专业委员会副主任委员

中国医学教育协会胸外科专业委员会副主任委员

中国国际卫生保健交流促进会理事/胸外科分会常委

中国医疗器械协会申报评审分会常务委员

中国医师协会胸外科医师分会微创专家委员会副主任委员

中国医师协会胸外科分会手多汗症专家组组长

国家食品药品监督管理局医疗器械技术评价中心评价专家

国家卫生应急响应指导专家

专家简介

方文涛教授

主任医师、医学博士

上海交通大学附属胸科医院胸外科主任、肺癌外科主任

上海交通大学食管诊疗中心主任，交通大学医学院博士生导师

中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会主任委员、中国抗癌协会食管癌专业委员会常务委员、中国抗癌协会肿瘤分期委员会委员

中国临床肿瘤学会纵隔肿瘤专家委员会主任委员

中国胸心血管外科学会肺癌专家组常委

中国医师协会胸外科分会常委、微创外科专家委员会副主任委员

中华医学教育协会肺癌专业委员会常务委员

上海市抗癌协会胸科肿瘤分会副会长

他还是国际肺癌研究学会（）的成员，胸腔肿瘤分期委员会（SPFC）的成员，世界肺癌大会（WCLC）学术委员会的成员，国际胸腺瘤研究学会执行委员会（ ），国际食管疾病协会（ISDE）成员，欧洲食管疾病协会（ISDE）成员。胸外科学会（ESTS）会员及学术委员，北美胸外科学会（STS）会员，亚洲胸外科俱乐部（ATSC）常务委员，亚洲胸腔镜教育委员会执行委员会委员（亚特）

担任《中华外科杂志》、《中华胸外科杂志》等核心期刊的主编、执行主编、副主编、SCI期刊的主编、执行主编、副主编。和心血管外科》、《中华胃肠外科杂志》等核心期刊

专家简介

葛迪教授

医学博士 主任医师 博士生导师

复旦大学附属中山医院胸外科副主任

复旦大学附属中山医院肺癌中心主任肺癌专科主任

上海市医学会胸外科分会副会长

美国胸外科医师协会 (STS) 会员

美国胸科医师学会 (FCCP)

上海市中西医结合学会胸外科分会副会长

中华医学会胸心血管外科分会肺癌组成员

上海市抗癌协会肺癌专业组青年组组长

世界华人肿瘤医师协会胸科肿瘤专业委员会常务委员

中华医学教育协会胸外科专业委员会副主任委员

中华医学基金会胸外科专业委员会常务委员

国家自然科学基金委鉴定专家

参考

1.J 。2016 年 1 月；11(1):39-51.

2. JP、TH、GV 等。肺：a by LACE [J]．临床杂志, 2008, 26(21):3552-3559.

3.吴昱, ,何杰, 等。非细胞肺中的 EGFR。医学杂志, 2020, 383: 1711-1723.

4.吴友林，等。使用 and from : 至于 EGFR 。2020 年世锦赛。