晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗的前景分析及前景预测

本文从驱动基因检测、EGFR-TKI、ALK和ROS-1融合基因抑制剂、血管生成抑制剂等方面对晚期非小细胞肺癌的分子靶向治疗进行了详细阐述，最终得出结论：

对于功能状态评分为0～1分的晚期非鳞状细胞癌患者，在无明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐贝伐单抗（卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨）联合一线化疗。卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨）。贝伐单抗在我国尚无肺癌适应症，但有望很快获得CFDA批准）；

对于晚期患者，可以使用长春瑞滨/顺铂联合重组人内皮抑素。

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率居癌症之首。其中，非小细胞肺癌(non-,)占肺癌的85%以上，确诊时大多已处于晚期。

近年来，化疗在化疗治疗中的地位并没有根本动摇，但其疗效已达到平台期，其毒性和不良反应也限制了其临床应用。靶向治疗因其疗效可靠、毒性和不良反应轻微而成为最受关注和最有希望的治疗方法之一。

中华医学会呼吸分会肺癌组与中国肺癌防治联盟相关专家就先进分子靶向治疗相关问题进行研讨，形成适合我国国情的先进分子靶向治疗专家共识条件（2013 年版）。

1.驱动基因检测

1.1. 表皮生长因子受体（EGFR）基因突变

大量研究表明，EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗晚期疗效最重要的预测因子。突变通常发生在外显子18-21，其中外显子19缺失和外显子21点突变是对EGFR-TKI治疗敏感的最常见突变（EGFR敏感突变）。

多项研究结果证实，在非选择性中国患者中，EGFR的总突变率约为30%，腺癌患者的突变率约为50%，非吸烟腺癌可高达60% -70%，而鳞状细胞癌患者仍有较高的突变率。EGFR的敏感突变率约为10%[1-2]，因此，有必要提高临床医生对常规EGFR基因突变检测的认识。

肿瘤部位的手术切除标本、组织活检标本和细胞学标本可用于EGFR基因突变的检测。无论使用何种标本，都应确保标本中至少含有 200 至 400 个肿瘤细胞。血样检测EGFR基因突变的方法尚不成熟，灵敏度不如组织样本，建议不要作为常规检测项目。测试样本需要由经验丰富的病理学家进行质量控制 [2]。

目前，EGFR基因突变的检测方法有很多，包括直接测序、基于实时定量聚合酶链反应（PCR）的方法，如蝎子探针扩增封闭突变系统法（, ）、片段长度分析和变性高-高效液相色谱技术等，各有优缺点，对于哪种方法更具有优势还没有达成共识。

DNA直接测序法应用广泛，可以检测已知和未知的突变，但对标本中肿瘤细胞的含量要求较高。一般要求标本中肿瘤细胞的比例在50%以上，至少不低于30%。基于CR的方法（如ARMS法）比直接测序法更灵敏，可以检测样本中1.0%~0.1%的突变基因，更适合用于检测具有较少肿瘤细胞的小样本。

ARMS法操作简单，是临床上较常用的方法之一。

1.2.间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因

ALK融合基因是一种新发现的驱动基因，其中以棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）基因与ALK（EML4-ALK）的融合类型最为常见。ALK融合基因主要发生在不吸烟或较少吸烟的肺腺癌患者，并且通常不存在于具有 EGFR 基因突变的同一患者中。

患者中ALK融合基因的发生率约为5%，在EGFR、KRAS、HER2或TP53无突变的患者中，ALK融合基因的阳性率为25%；EGFR和KRAS在中国都是野生型腺癌。患者ALK融合基因阳性率高达30%～42%[4]。目前，检测ALK融合基因常用的方法主要有荧光原位杂交（FISH）、基于PCR扩增的技术和免疫组化法（IHC）。

FISH仍是确定ALK融合基因的参考标准方法，但价格昂贵，操作标准要求高，不适合ALK阳性患者的筛查。实时定量PCR操作简单，灵敏度高，但需要特定的试剂盒和仪器。目前，已有经我国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于临床检测的商用实时定量PCR试剂盒。

IHC 操作简单，价格低廉，操作方法成熟。目前，高亲和力的D5F3()和5A4()抗体的特异性和敏感性分别达到了100%和95%~99%。融合蛋白IHC诊断试剂盒在不影响特异性的情况下，进一步提高了灵敏度。已获CFDA批准用于ALK阳性患者的诊断。

在实验室检测过程中，应根据组织标本的类型和实验室条件选择合适的检测技术。标本的质量控制应由经验丰富的病理学家负责。当怀疑一种技术的可靠性时，可以使用另一种技术进行额外的测试。验证 [4]。

1.3. ROS-1融合基因

ROS1是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式，是一种新发现的驱动基因。CD74-ROS-1是一种常见类型，在患者中的发生率约为1%[5]。吸烟者或轻度吸烟者的肺腺癌患者的发病率较高，并且通常不与其他驱动基因重叠。

ROS-1融合基因和ALK融合基因的临床特征非常相似，提示这两种突变亚型可能具有共同的致病机制。检测ROS-1融合基因的方法有很多，但最常用的方法是FISH[5]。

综上所述：

治疗前，患者应尽量获取样本进行EGFR基因突变检测；

EGFR检测标本需要病理学家进行质量控制，选择合适的检测方法进行检测。推荐使用高灵敏度测试方法，如ARMS法；

对于没有EGFR基因突变的患者，推荐进行ALK和ROS-1融合基因检测；

推荐条件单位同时进行EGFR基因突变、ALK和ROS-1融合基因检测。

2.EGFR-TKI

2.1. 一线治疗

2009 年报告的研究是一项大型国际多中心随机对照 III 期临床研究 [6]，主要终点是无进展生存期 (PFS)。结果表明，对于EGFR基因敏感突变患者，一线吉非替尼的PFS明显优于一线卡铂联合紫杉醇。两组的 PFS 分别为 9.8 和 6.。4个月时，吉非替尼组的客观缓解率（ORR）也显着提高，耐受性良好，生活质量显着改善。

但两组的总生存期无差异，这可能与随后接受交叉治疗或其他有效治疗的患者比例较高有关。这是一项具有里程碑意义的靶向治疗研究，为真正的肺癌个体化治疗打开了大门。

该研究是一项开放标签、多中心、随机对照的 III 期临床试验，比较了一线吉非替尼或顺铂/多西他赛对 177 名敏感 EGFR 突变晚期患者的疗效。结果显示，两组PFS分别为9.2和6.3个月，吉非替尼组明显优于顺铂/多西他赛组[7]。

研究比较了一线吉非替尼或卡铂/紫杉醇对230例EGFR敏感突变晚期患者的疗效，结果显示吉非替尼组的PFS明显优于卡铂/紫杉醇组（10.8 和 5.4 个月）[8]。

这是一项由中国胸肿瘤研究组发起的随机、DI期临床研究，比较了厄洛替尼和吉西他滨/卡铂一线治疗165例EGFR敏感突变晚期患者的疗效。结果显示，两组的PFS分别为13.1和4.6个月，厄洛替尼组明显优于吉西他滨/卡铂组0.16、厄洛替尼该组生活质量明显优于化疗组，而两组总生存期无差异[9]。

但亚组分析显示，接受化疗的患者生存期很短，中位总生存期为 11.7 个月（21 例），而接受 EGFR-TKI 的患者只有中位总生存期。生存期 20.6 个月（33 例），EGFR-TKI 治疗后接受化疗的患者中位总生存期长达 30.4 个月（94 例），提示 EGFR -TKI对EGFR基因有显着影响，为提高敏感突变患者的生存率做出了重要贡献[10]。

该研究相当于一项针对高加索人群的研究，比较了一线厄洛替尼与化疗对 EGFR 基因致敏突变患者的疗效。174 名患者被随机分配接受厄洛替尼治疗或化疗。该研究的主要终点是 PFS。结果显示，两组的PFS分别为9.7和5.2个月。厄洛替尼组明显优于化疗组[1]。

近期一项随机III期临床研究（-II）的结果提示，在非选择性晚期患者中，双药化疗联合介入厄洛替尼一线治疗6个周期，随后进行厄洛替尼维持治疗和对照。各组（双药化疗加安慰剂）的PFS分别为7.6和6.0个月，总生存期分别为18.3和15. 2个月，分别为月亮。

对 EGFR 突变状态的亚组分析显示，只有敏感 EGFR 突变的患者才能受益，而 EGFR 野生型患者并未从这种治疗方式中受益 [12]。

一项国际多中心随机对照III期临床研究LUX-结果显示，对于晚期EGFR基因敏感突变肺腺癌患者，不可逆ErbB家族抑制剂阿法替尼一线治疗后的PFS明显优于顺铂/孵育。甲曲塞，两组PFS分别为11.1和6.9个月，阿法替尼组的ORR也有显着改善，分别为56%和23%[13]。

另一项在亚洲人群中进行的随机对照III期临床研究LUX-显示，对于晚期EGFR基因突变肺腺癌患者，阿法替尼一线治疗的主要终点PFS明显优于吉西他滨/顺铂，两组的ORR分别为在 11.0 和 5.6 个月时也有显着改善，分别为 66.9% 和 23.0% [14]。

EGFR-TKI的不良反应较轻，最常见的不良反应是皮肤反应（皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮等）和腹泻。

第一代EGFR-TKI的不良反应发生率在50%以上，但通常是轻微的。3级及以上不良反应发生率约为2%～10%。罕见和严重的不良反应是间质性肺炎。，发病率在1%左右，要特别注意，因为间质性肺炎发生后，如果治疗不当或不活动，患者可能会死亡；第二代EGFR-TKI（阿法替尼）优于第一代EGFR-TKI EGFR-TKI有更高的发生率和更严重的不良反应。

综上所述：

对于EGFR敏感突变的晚期患者，推荐一线EGFR-TKI（吉非替尼和厄洛替尼已经在很多国家被批准作为一线治疗药物，但我国只有吉非替尼被批准，美国和台湾已经批准他们。阿法替尼作为一线治疗）；

对于EGFR敏感突变的晚期患者，可考虑一线化疗联合6个周期的厄洛替尼介入治疗，继以厄洛替尼维持治疗。

2.2 维持治疗

中国的研究比较了吉非替尼与安慰剂在晚期维持治疗中的作用。结果显示，吉非替尼组的PFS明显长于安慰剂组，两组分别为4.8和2.6个月。其中，吉非替尼治疗的EGFR基因敏感突变亚组PFS显着延长。PFS 延长更显着，两组 PFS 分别为 16.6 和 2.8 个月（HR=0.17），说明有晚期，尤其是EGFR基因敏感突变的患者可能会受益于吉非替尼维持治疗[5]。

在另一项 III 期试验中，604 名 IIIb 或 IV 期疾病患者被随机分配接受 3 个周期的标准一线化疗，随后接受吉非替尼维持治疗，或 6 个周期的铂类化疗。单纯化疗组的 PFS 为 4.3 个月，而化疗后吉非替尼维持组的 PFS 为 4.6 个月。

虽然两组总生存期差异无统计学意义，但在腺癌亚组中，单纯化疗组总生存期为14.3个月，而吉非替尼维持治疗组总生存期显着提高， 15.4 个月[16]。

厄洛替尼在维持治疗中的一项荟萃​​分析（纳入和 IFCT 研究）表明，厄洛替尼能够延长一线化疗后疾病控制晚期患者的 PFS 和总生存期。

所有亚组患者均受益于厄洛替尼维持治疗，但女性、非吸烟者和非鳞癌患者受益最多，这可能与这些人群中较高的 EGFR 突变率有关[17]。该研究的亚组分析发现，EGFR基因致敏性突变患者的PFS明显长于使用厄洛替尼维持治疗的安慰剂组[18-19]

结论：一线化疗获得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期患者可考虑吉非替尼或厄洛替尼维持治疗。

2.3. 二线及后续治疗

一项对 4 项 II/III 期临床研究的荟萃分析结果显示，对于未经选择的亚洲晚期再治疗患者，吉非替尼治疗使进展风险降低了 19%，客观缓解率提高了 117%。[20]。中国亚组分析结果显示，吉非替尼和多西他赛的客观缓解率分别为21.9%和9.1%，腺癌亚组的中位PFS为5.4 和 3.9 个月[21]。

韩国III期KCSG-LU-801研究结果显示，吉非替尼和培美曲塞在二线不吸烟亚洲晚期腺癌患者中的客观缓解率分别为58.8%和22.，分别@>4%，中位 PFS 为 9.0 和 3.0 个月 [22]。BR.21研究结果显示，在未经选择的晚期复治患者中，厄洛替尼组和安慰剂组的总生存期分别为6.7和4.7个月，差异有统计学意义[23]。

两项研究比较了厄洛替尼与多西他赛和培美曲塞，结果显示厄洛替尼与标准二线单药化疗多西他赛或培美曲塞一样有效。但它的耐受性更好[24-25]。

在国内进行？松五生药乔乌来普П然肾二期非劣效性研究[26]，未选择晚期复治患者？乔屋家的松屋嵊@听的FS分别为4.6个月和3.11>4个月，说明未选择的患者晚期复治使用?? 赞乌来菩萨Р还悠悠巧舞?。

吉非替尼和厄洛替尼[27-28]与吉非替尼和??的疗效比较 结果表明，三种 EGFR-TKI 与晚期患者的二线治疗具有相似的疗效。

一项国际多中心期临床研究结果表明，二线厄洛替尼在晚期EGFR野生型患者中的PFS和总生存期明显短于多西他赛[29]。多西他赛和厄洛替尼的PFS分别为2.9和2.4个月，6个月无进展生存率分别为27.3%和16.5%。

同样，研究结果也证实，厄洛替尼治疗晚期EGFR野生型患者的二线PFS和ORR比多西他赛差，PFS分别为1.3和2.9个月，ORR 分别为 5.6% 和 20.0%[30]。

研究结果显示，EGFR野生型非鳞癌晚期患者接受培美曲塞或吉非替尼二线治疗的PFS分别为4.8和1.6个月，疾病控制率（DCR）分别为61.3%和32.0%[31]。

以上三项研究结果均表明化疗应作为晚期EGFR野生型患者二线治疗的首选。

综上所述：

EGFR-TKI（、或??婺婺┛┛捎砥贜砥贜砥贜砥贜砥贜砥贜砥贜砥贜砥贜;;;;;;;;;;;;;;;;;;;; ;;;;;;;;;;;;

不推荐EGFR-TKI二线治疗用于EGFR野生型患者。

2.4. 老年人和功能状态评分低患者的治疗

老年（70岁以上）肺癌患者由于脏器功能差和存在合并症，往往难以接受含铂双药化疗，而EGFR-TKI由于耐受性好，可考虑一线使用.

在对 3 项 NEJ 研究（001、002、003），一线吉非替尼与化疗治疗晚期 EGFR 突变老年患者）的综合分析中，ORR 分别为 73.@ >2% 和 26.5%，PFS分别为14.3和5.7个月，差异有显着性[32]，表明老年和中青年患者是一线患者 替尼治疗的毒性和生活质量没有差异。

本研究结果表明，吉非替尼一线治疗EGFR敏感基因突变老年患者效果良好，其毒性可耐受。在不能耐受一线化疗的晚期患者中，厄洛替尼与安慰剂的另一项随机 III 期临床研究表明，与安慰剂相比，厄洛替尼可将疾病进展的风险降低 17% [33]。

对吉非替尼或厄洛替尼与单药化疗对老年或功能状态评分较差的患者的疗效进行汇总分析，5 项研究 EGFR-TKI 组 330 名患者和单药化疗组 10 名患者 在一项 1095 人的研究中结果显示，EGFR-TKI 组的 ORR 为 18%，DCR 为 50%，而单药化疗组的 ORR 为 12%，DCR 为 36%[34]。

研究结果显示，一线吉非替尼治疗老年腺癌患者的ORR为20%，DCR为47%，中位PFS为2.7个月，中位总生存期为11.@ >9 个月。最常见的毒性是皮疹，其他毒性包括腹泻、食欲下降、肝功能障碍和贫血，但都是轻微且可控的。

非吸烟患者的 ORR 为 43%，DCR 为 57%，中位 PFS 为 7.1 个月，中位总生存期为 13 个月，表明老年患者占主导地位或功能状态评分较差。吉非替尼一线使用疗效好，耐受性好[35]。

综上所述：

对于EGFR敏感突变的老年患者，推荐EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗；

对于老年患者或不能耐受化疗且EGFR突变状态未知的患者，由于中国患者EGFR突变率高且无其他有效治疗方案，可尝试EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）。，并密切观察疗效及毒性及不良反应。

2.5.EGFR-TKI耐药后的治疗

EGFR基因突变敏感的患者在一线接受EGFR-TKI治疗后即可通过检测。10 个月后疾病进展，提示继发性 EGFR-TKI 耐药 [6-11]。一项对 227 名继发性耐药患者的回顾性研究检查了 EGFR-TKI 治疗后疾病进展后的治疗模式。

根据疾病控制时间、肿瘤负荷演变和临床症状六项，将患者分为快速进展（疾病控制≥3个月，肿瘤负荷较既往评估快速增加，症状评分达到2），进展缓慢（疾病控制≥6个月，肿瘤负荷与之前的评估相比略有增加，症状评分≥1）和局部进展（疾病控制≥3个月，孤立的颅外或颅内进展，有症状）评分≤1）三种临床失败模式，结果显示三种模式的中位PFS分别为9.3、12.9和9.2个月，中位生存时间分别为分别为 17.1、39.4 和 23.1 个月。

接受持续 TKI 治疗的快速进展患者的生存时间比改用化疗的患者短。因此，建议快速进展的患者停用 EGFR-TKI 并改用化疗。化疗中位总生存期为39.4和17.8个月=0.02），建议继续TKI治疗。

局部晚期持续TKI或化疗患者的总生存期相近，但考虑到患者的生活质量和局部晚期疾病的局限性，建议继续使用TKI加局部治疗[36]。

一项回顾性研究包括 78 名对 EGFR-TKI 有获得性耐药的患者（70 名具有致敏 EGFR 突变），34 名接受化疗加厄洛替尼，44 名接受单独化疗。结果显示，联合厄洛替尼治疗组和单纯化疗组的ORR分别为41%和18%，PFS分别为4.4和4.2个月[37] .

2013年版国家综合癌症网络指南建议，对于一线使用EGFR-TKI后出现敏感EGFR基因突变的患者，如果患者无症状，继续使用EGFR-TKI；对于有症状的患者，建议改用化疗联合EGFR-TKI。

目前关于EGFR-TKI耐药治疗的高水平循证医学证据较少，但一系列相关研究正在进行中，如EGFR-TKI耐药联合化疗后EGFR-TKI耐药的研究单独化疗和耐药后继续使用TKI的研究、TKI联合其他药物的研究、抗EGFR-TKI耐药的新药研究等。预计这些研究成果将为提供更多循证医学证据。

综上所述：

对于进展缓慢的患者，建议继续原有的EGFR-TKI治疗或EGFR-TKI联合化疗；

对于快速进展的患者，建议停用EGFR-TKI并改用化疗；

对于局部进展且原有病灶控制良好的患者，建议继续使用EGFR-TKI联合局部治疗。

3.ALK与ROS-1融合基因抑制剂

两项多中心临床试验结果表明，ALK抑制剂克唑替尼对EML4-ALK融合基因阳性的晚期患者具有显着的治疗作用。在该研究中，克唑替尼组患者的 ORR 为 60.8%，中位缓解持续时间为 49.1 周，中位 PFS 为 9.7 个月[ 38]。

研究中，克唑替尼二线治疗晚期ALK阳性患者的ORR为50%，中位缓解持续时间为41.9周。常见的不良反应（发生率≥25%）包括视力障碍、恶心、腹泻、水肿和便秘[39]。

一项 III 期临床研究比较了克唑替尼与培美曲塞或多西他赛在既往接受过化疗的 ALK 阳性晚期疾病患者中的疗效和安全性。347 名先前接受过铂类化疗的人类 ALK 阳性患者被随机分配接受克唑替尼或化疗，主要终点是 PFS。

结果显示，克唑替尼组和化疗组的FPS分别为7.7和3.0个月，ORR分别为65%和20%[40]。2013年1月，CFDA批准克唑替尼在中国用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性患者。

2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告了克唑替尼对ROS-1阳性患者的初步疗效。人类组共有 13 名患者的 ORR 为 54%，8 周 DCR 为 85%，耐受性良好。

在2013年ASCO年会上，另一位学者报道了克唑替尼治疗晚期ROS-1阳性患者的疗效。5 例患者的 ORR 为 56%，8 周和 16 周的 DCR 分别为 76% 和 60%，中位 PFS 尚未达到。本研究再次证实了克唑替尼治疗晚期 ROS-1 阳性的有效性 [42]。

结论：克唑替尼推荐用于ALK和ROS-1融合基因阳性的晚期患者。

4.血管生成抑制剂

两项Ⅲ期随机研究结果证实了血管生成抑制剂贝伐单抗联合化疗在非鳞状细胞癌一线应用中的疗效[43-44]，实验组化疗后继续维持贝伐单抗治疗直至疾病进展。或无法忍受的药物毒性。

研究中，卡铂/紫杉醇联合贝伐单抗 15mg/kg 每 3 周一次显着提高了总生存期、PFS 和 ORR，总生存期分别为 12.3 和 1<@，0.3 个月，PFS 为6.2 和 4.5 个月，ORR 分别为 35% 和 15% [43]。

研究结果证实，与安慰剂联合顺铂/吉西他滨相比，贝伐单抗7.5 或 15mg/kg 每 3 周联合顺铂/吉西他滨可显着改善患者的 PFS 和 ORR，但总生存期不显着延长。[44]。贝伐单抗常见的不良反应有高血压、蛋白尿和出血等，但3级高血压发生率小于4%，4级高血压小于0.5%，4级蛋白尿小于< @0.5%，出血率小于2%。

不建议在以下情况下使用贝伐单抗：

鳞状细胞癌或以鳞状细胞癌为主的混合性肺癌；

肿瘤侵入大血管；

咯血史（1次咯血>2.5ml）；

心血管疾病，如不受控制的原发性高血压。

我国一项III期随机临床研究结果证实，重组人内皮抑素联合长春瑞滨/顺铂治疗晚期患者较安慰剂联合长春瑞滨/顺铂显着提高ORR 35. 4%和19.5%，肿瘤进展时间也明显改善，分别6.3和3.6个月，两组不良反应发生率差异无统计学意义[45] .

综上所述：

对于功能状态评分为0～1分的晚期非鳞状细胞癌患者，在无明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐贝伐单抗（卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨）联合一线化疗。卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨）。贝伐单抗在我国尚无肺癌适应症，但有望很快获得CFDA批准）；

对于晚期患者，可以使用长春瑞滨/顺铂联合重组人内皮抑素。

小组成员：

白春雪、洪群英、胡杰（复旦大学附属中山医院）；陈连安（解放军总医院）；韩宝辉（上海交通大学附属胸科医院）；胡成平（中南大学附属湘雅医院）；黄嘉楠（苏州大学第一附属医院）；李强（第二军医大学附属长海医院）；钟南山，李世岳（广州呼吸疾病研究所）；李卫民（四川大学华西医院）；金光光（第四军医大学唐都医院）；钱桂生，吴国明（第三军医大学新桥医院）；宋勇（南京军区南京总医院）；吴一龙（广东省人民医院）；谢灿茂（中山大学第一附属医院）；医院）; 周才村（同济大学附属肺科医院）；周建英（浙江大学医学院第一附属医院）；张莉（北京协和医院）

文章摘自《中华肺结核与呼吸杂病》，2014年3月，第37卷，第3期

文章作者为中华医学会呼吸分会肺癌组中国肺癌防治联盟