肝癌全球发病率位居癌症发病率的90%，图四细胞凋亡

全球肝癌发病率居癌症发病率第七位，死亡率居第二位，5年生存率仅为18%。这是一个重大的全球公共卫生问题。肝细胞癌占肝癌发病率的90%，表现出较高的耐药性。多靶点激酶抑制剂（TKI）索拉非尼是第一个获得 FDA 批准的肝细胞癌靶向药物。虽然该药可以将患者的中位生存期延长 2-3 个月，但研究越来越多。表明肝癌患者真正受益的只是少数。由于出现耐药性，大多数患者会在 6 个月内出现索拉非尼难治性。因此，耐药机制的发现和对新疗法的需求迫在眉睫。

图 1. 小柏胺和索拉非尼的组合

目前对抗索拉非尼耐药的方法主要有两种：一是选择其他药物作为二线治疗，例如肝细胞癌在索拉非尼耐药后使用瑞戈非尼()。二线治疗药物；二是与索拉非尼联合使用其他药物，以增强索拉非尼的疗效。最近的一项研究发现，天然药物贝贝胺与索拉非尼合用可增强索拉非尼白刺具有抑制肿瘤生长和促进细胞凋亡的作用。

图 2 细胞抑制实验

如图2所示，小檗胺与索拉非尼联用可显着增强索拉非尼对肝癌细胞的抑制作用（PRF-PLC-5，HCC-Lm3））。PLC-5，索拉非尼（SORA）单独的IC50为14.52μM，而索拉非尼和小檗胺（SORA+BBM）的IC50为7.537μM；对于肝癌细胞HCC-Lm3，索拉非尼（SORA）单独的IC50为21.29μM，而索拉非尼和小檗胺（SORA+BBM）的IC50为8.442μM。但对正常肝细胞（HL-7702））的毒性作用与单独使用索拉非尼相当，表明该组合也具有更好的安全性。

图3 细胞周期效应相关实验

进一步的细胞周期相关实验表明，小檗胺可通过D1、Cdk4、Cdk6等蛋白调节细胞周期，使癌细胞更多处于G0/G1期。

图4 凋亡相关实验

凋亡相关实验表明（图四）），小檗胺具有显着的促凋亡活性。

图5 相关实验

作为致癌酪氨酸激酶受体（RTKs）的下游分子，它在多种实体瘤中高表达，在肿瘤的发生发展中起着非常重要的作用。并且许多研究表明，信号的激活与对多种靶向治疗的耐药性的出现密切相关，例如EGFR抑制剂和血管生成抑制剂索拉非尼。研究表明，小檗胺可以通过抑制信号转导来增加胰腺癌细胞对吉非替尼的敏感性。基于此，研究人员进一步探讨了小檗胺是否可以通过作用于它来增加索拉非尼对癌细胞的敏感性。

如图 5 所示，研究人员使用蛋白质印迹法验证了小檗胺对肝癌细胞的抑制活性。结果表明，小檗胺能以剂量依赖的方式抑制IL-6介导的酪氨酸705磷酸化，并能减少核转移。同时，小檗胺还能有效下调肝癌细胞中酪氨酸705的基础磷酸化。进一步研究证实，小檗胺的靶向作用可增强索拉非尼对肝癌细胞的敏感性。

可见，小檗胺与索拉非尼联用具有非常广阔的应用前景。小檗胺可通过调节细胞周期、促进肿瘤细胞凋亡、靶向作用增强索拉非尼对肝癌细胞的敏感性，对解决索拉非尼耐药问题至关重要。

*文中图片来自参考文献1

参考：

1. (BBM), a, the and of on, 2020;

2. 2018：185 中的 36 个；

3. STAT-3 和 SHP-1- 以及 Akt/ in. 2019.