内容提要美国FDA警告多拉司琼注射剂的心律失常风险(组图)

执行摘要

美国FDA警告注射多拉司琼存在心律失常风险

美国FDA建议删除贝伐单抗的乳腺癌适应症

EMA完成贝伐单抗联合化疗治疗乳腺癌的评估

英国OTC型可待因液体制剂不用于治疗小儿咳嗽

欧盟修订法规加强药品安全监测

世卫组织国际药物监测规划数百个成员国

美国FDA警告注射多拉司琼存在心律失常风险

2010 年 12 月 17 日，美国食品和药物管理局 (FDA) 通知患者和医疗保健专业人士，甲磺酸多拉司琼（，商品名）的注射剂形式不应再用于预防儿童和成人的癌症 化疗引起的恶心和呕吐(CINV)。新数据显示，注射多拉司琼会增加患者发生心律失常（尖端扭转室速）的风险，在某些情况下可能会致命。具有此风险因素的患者包括患有潜在心脏病、既往心率或心律异常的患者。 可导致 ECG 上 QT、PR 和 QRS 间期的剂量依赖性延长。

多拉司琼注射液的产品规格正在修订中，以增加CINV的禁忌症。由于多拉司琼注射液治疗术后恶心呕吐（PONV）剂量低，对心脏电活动影响小，不易引起心律失常，故多拉司琼注射液仍可用于预防和治疗PONV。恶心和呕吐是化疗和手术过程中全身麻醉的常见副作用。

由于多拉司琼口服剂型发生心律失常的风险低于药物注射剂型，因此多拉司琼片仍可用于预防CINV。但是，多拉司琼片标签上的警告和注意事项部分对这种潜在风险增加了更明显的警告。 片剂也可用于预防 PONV。

FDA提醒医疗卫生人员注意以下几点：

● 据报道，一些接受多拉司琼注射液治疗的患者出现尖端扭转型室性心动过速。

●多拉司琼不宜用于先天性长QT综合征患者。

●给予多拉司琼前，应先纠正患者的低钾血症和低镁血症。给药后，应根据临床需要监测这些电解质。

●对于接受多拉司琼治疗的充血性心力衰竭、心动过缓、基础心脏病患者、老年患者和肾损伤患者，应监测心电图。

●肾损伤患者、肝损伤患者或老年患者无需调整剂量。

●多拉司琼还可引起PR 和QRS 间期的剂量依赖性延长。使用多拉司琼时，避免使用已知会延长 PR 间期（如维拉帕米）或 QRS 间期（如氟卡尼或奎尼丁）的药物。

●使用多拉司琼时，如果患者出现心率异常或心律失常的体征和症状，应立即与医生联系。

FDA 建议患者在咨询医生之前不要停止使用多拉司琼；使用多拉司琼时，若出现心率或心律异常，或出现心动过速、气短、头晕、昏厥等症状，应立即就医。

数据汇总

FDA 在早期就注意到了 的心血管安全性，即延长 QT 间期，导致严重且致命的心律失常-尖端扭转室速。多拉司琼的先前说明包括关于 ECG 变化（PR、QT、JT 间期延长和 QRS 波群增宽）的警告，以及关于心脏传导间期延长（尤其是 QT）存在或可能发展的警告。间隔）谨慎使用药物的注意事项，以及相关的心血管事件列于“不良事件”部分。然而，由于之前的数据有限，无法确定多拉司琼导致 QT 间期延长的程度。

FDA 建议药物制造商进行全面的基于成人的 QT 间期延长研究，以确定其程度。由于儿科患者的心率和QTc间期与成人有很大差异，不建议进行儿科药物试验。

静脉注射多拉司琼对 QTcF 间期影响的评估（即 QT 间期测量值通过公式校正）基于一项随机研究，对 80 名健康成人、安慰剂和活性成分（莫西沙星 400 mg , 每天一次) 对照交叉研究。基线校正后，静脉注射多拉司琼与安慰剂（治疗剂量以上）的最大平均 QTcF（上 95% 置信区间）差异为 14.1(16.1）ms和 36.6 (38.6）ms.

该研究还发现，接受多拉司琼治疗的受试者的 PR 和 QRS 间期延长。基线校正后，与静脉注射多拉司琼和安慰剂相比，最大平均PR值（95%置信区间的上限）的差异为9.8（11.6）@ >ms 和 33.1(34.9）ms。根据暴露-反应关系分析，QT、QRS 和 PR 间期延长与较高浓度的多拉司琼有关。活性代谢物----多拉司琼（氢）有关。

这种严重心律失常的高危患者包括：器质性心脏病患者、先前存在心脏传导异常的患者、老年患者、病态窦房结综合征患者、心室率缓慢的房颤患者、心肌缺血或正在服用药物的患者已知延长 PR 间期或 QRS 间期。

总之，在成人研究中发现 QT 间期显着延长。根据儿童多拉司琼注射液的药代动力学特性推断儿童 QT 间期延长。据推论，CINV静脉注射多拉司琼的患儿QTcF变化明显增加。对于推荐剂量的 CINV (1.8 mg/kg)，预测的平均 QTcF 间隔 (90%CI) 为 22.5 ms (21.1-23. 9 毫秒）。由于 PONV 患者使用较低的剂量（0.35mg/kg），因此此类人群的 QT 间期不会显着延长。国际人用药品注册技术要求协调会议（ICH）E14指南认为，QT/QTc间期平均延长>20ms的药物引起心律失常的可能性大大增加[1]。本研究证明多拉司琼可产生剂量依赖性QT间期延长，从而增加严重心律失常（如尖端扭转室速）的风险。

总之，多拉司琼通过延长 QT、QRS 和 PR 间期从而导致异常心律来影响心脏的电活动。由于药物暴露剂量增加，造成QT间期延长的风险，因此不应再使用多拉司琼注射液来预防首次和重复癌症化疗引起的恶心和呕吐。该适应症已从多拉司琼注射液的说明书中删除，并增加了儿童和成人的相关禁忌症。说明书还增加了更严厉的警告，即多拉司琼片剂和注射剂可能会影响心脏的电活动并引起心律失常。由于部分患者发生心律异常的风险较高，因此不应使用多拉司琼，例如患有先天性长 QT 综合征的患者。对于充血性心力衰竭患者、心率缓慢患者、老年患者、肾损伤患者，应进行心电监护。应评估患者的钾和镁水平。如有异常，应在治疗前纠正；给药后，应根据临床需要监测这些电解质水平。对于在多拉司琼暴露期间可能出现低钾血症或低镁血症的患者，应进行心电图监测。应根据临床需要监测这些电解质水平。对于在多拉司琼暴露期间可能出现低钾血症或低镁血症的患者，应进行心电图监测。应根据临床需要监测这些电解质水平。对于在多拉司琼暴露期间可能出现低钾血症或低镁血症的患者，应进行心电图监测。

参考信息：

1. 食品和药品。(2005). 对于 E14 of QT/ 和对于非., MD. 16, 2010.

（美国FDA网站）

美国FDA建议删除贝伐单抗的乳腺癌适应症

由于缺乏贝伐单抗（商品名）对乳腺癌患者安全有效的证据，美国食品药品监督管理局（FDA）于2010年12月16日宣布，推荐使用贝伐单抗的乳腺癌适应症被删除从说明。

回顾贝伐单抗治疗女性乳腺癌的4项临床研究结果后，有明确数据显示，该药不能延长乳腺癌患者的总生存期或减缓疾病进展。在风险获益后，FDA 提出了这一建议。使用贝伐单抗的风险包括：严重的高血压、出血和出血、鼻子、胃和肠穿孔、心脏病发作或心力衰竭。

2010 年 7 月，在审查了所有现有数据后，一个主要肿瘤学专业的独立咨询委员会决定以 12:1 的投票结果从贝伐单抗的标签中删除乳腺癌适应症。“在仔细审查临床数据后，我们建议根据 4 项独立研究的证据删除贝伐单抗治疗乳腺癌，”FDA 药物评价和研究中心主任 MD 说。“后续研究没有证据证明初始试验中观察到的益处。没有一项研究证明接受贝伐珠单抗治疗的患者存活时间更长，接受贝伐珠单抗治疗的患者严重副作用显着增加。有限的疗效和 的高风险使我们做出了这个艰难的决定。这些研究的结果令人失望。我们鼓励公司进行更多研究，以确定是否有任何患者群体可以从这种药物中受益。益处。”

根据 FDA 的说法，将有一个从贝伐单抗标签中删除乳腺癌适应症的过程。这是第一步。该药物本身并未退出市场，该行动不会立即用于治疗乳腺癌。治疗有影响。该决定不影响已批准的结肠癌、肾癌、脑癌和肺癌适应症。目前，肿瘤学专家应确定是否允许患者继续使用该药物治疗乳腺癌或考虑其他治疗方案。

FDA 已将其建议删除乳腺癌适应症的建议通知贝伐单抗制造商基因泰克公司。由于基因泰克公司不同意自愿删除乳腺癌适应症，因此 FDA 向该公司发出通知，允许该公司在对 FDA 的决定有异议的情况下要求举行听证会。公司有 15 天时间要求听证，否则将被视为放弃听证，FDA 将开始采取行动去除乳腺癌适应症。

根据一项名为“”的临床试验结果（评估贝伐单抗治疗未接受化疗的转移性HER2阴性乳腺癌患者），贝伐单抗联合化疗（紫杉醇）于2008年2月通过了FDA的加速审批程序被批准了。此后，基因泰克完成了一项临床试验，并将研究数据提交给了 FDA。试验数据显示，贝伐单抗对“无进展生存期”（-free）的影响较弱，没有证据表明总生存期得到改善，或患者的临床获益显着超过风险。“无进展生存期”的小幅增加仅反映了其在延缓肿瘤生长方面的微小而短暂的作用。贝伐单抗还与其他几种严重的副作用有关，包括中风、伤口并发症、器官损伤或衰竭、可逆性脑后部白质脑病综合征以及高血压、头痛、意识模糊和癫痫发作。，脑水肿导致视力下降为主要特征。根据与使用贝伐单抗治疗转移性乳腺癌相关的所有数据，FDA 已确定该药物的风险大于收益。

FDA 和基因泰克将进行公开合作，以确定使用贝伐单抗治疗转移性乳腺癌的患者群体，其获益大于风险。

（美国FDA网站）