奥希替尼靶 EGFR突变突变和EGFRT790突变，颅内肿瘤缩小的突变

(, ) 是一种新型的、不可逆的、选择性突变的表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，靶向 EGFR 突变和 EGFR T790 突变。在这里，我们报告了一名患有 EGFR 突变肺腺癌的女性，她在吉非替尼治疗后 23 个月发生了 EGFR 突变，这将她的奥希替尼前状态从阳性变为阴性并发展为 MET 扩增，导致快速进展。奥希替尼在两个月内。随后用克唑替尼和 c-Met 抑制剂加吉非替尼治疗也未能改善临床结果，这表明可能存在另一种耐药机制。

奥希替尼是第三代选择性突变表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，适用于既往 EGFR TKI 治疗失败的 EGFR 突变非小细胞肺癌 () 患者。然而，不可避免地会发生对奥希替尼的获得性耐药。在这里，我们报告了多种导致疾病快速进展的奥希替尼耐药机制。

患者是一名 63 岁、从不吸烟的亚洲女性，患有带有 EGFR 突变（通过 ARMS）的 IV 期肺腺癌。她接受吉非替尼治疗 23 个月，部分缓解为最佳缓解，并于 2015 年 10 月取得进展。肺重新活检使用 ® EGFR Test v2 分析通过 PCR 方法鉴定 EGFR 突变和外显子 20 突变。该患者随后被纳入（AURA 3） 的 3 期研究并分配到化疗组（培美曲塞/顺铂），在两个周期的治疗后达到部分缓解，在四个周期的化疗和两个周期的培美曲塞后进展使用 进行维持. 检测到 EGFR 突变 (ARMS) 和 c-Met 扩增 (FISH+ 和 IHC 2+)，但未检测到突变。

患者随后按照AURA 3方案口服奥希替尼80mg，每天一次，两个月内病情迅速进展，随着疾病进展到更好的肿瘤反应，同时观察到颅内肿瘤缩小。PCR 液体分子分析显示激活的 EGFR 突变，但没有 EGFR 或突变，而在锁骨上淋巴结的肿瘤活检中发现 c-Met 扩增。该患者随后于 2016 年 6 月参加了一项评估新型 c-Met 抑制剂 BPI-9016 的临床试验，并获得了稳定的疾病；然而，临床获益的持续时间仅持续了三个月。

进展后的二代测序结果显示 EGFR 突变没有其他生物标志物的任何信号，包括 KRAS、NRAS、BRAF、HER-2、RET 和 C-KIT。推荐使用克唑替尼加吉非替尼。然而，出于对潜在毒性的担忧，她开始使用单药克唑替尼，并在克唑替尼后继续使用 ac-Met 抑制剂加吉非替尼。在这些治疗过程中，肺部肿瘤得到了很好的控制，而肝脏也取得了显着进展。患者于 2016 年 12 月去世。

奥希替尼是一种突变选择性第三代 EGFR TKI，旨在克服获得性介导的 TKI 耐药性。在 AURA 的第一阶段，奥希替尼在阳性患者中的客观反应率为 61%，无进展生存期为 9.6 个月。对随后两项奥希替尼 2 期研究的汇总分析进一步证实了这些发现，在 411 名阳性患者月中，总缓解率为 66%，中位无进展生存期为 11.0。

最近，AURA 3 3 期研究发现，与接受化疗后接受一线 EGFR TKI 治疗的患者相比，接受奥希替尼治疗的阳性患者具有更好的总体反应率和更长的无进展生存期。此外，通过延长无进展生存期，奥希替尼也显示在 CNS 转移患者中的益处。基于这些研究，推荐奥希替尼作为转移性 EGFR 突变阳性患者在 EGFR-TKI 治疗前后的标准治疗。然而，与早期的 EGFR TKI 一样，也有报道对奥希替尼产生临床耐药性。迄今为止，已经在奥希替尼和其他第三代 EGFR TKI 中发现了几种耐药机制，包括获得性 EGFR 突变、EGFR 突变克隆的丢失、替代途径的激活、

在这种情况下，我们在获得对吉非替尼的耐药性后发现了一个激活突变。然而，化疗后，野生型 T790 成为肿瘤生长的主要驱动力。主要的解释是在奥希替尼治疗前阳性克隆与野生型 T790 克隆共存。“阳性”肿瘤的真正活检不仅仅是二元阳性/阴性变量。肿瘤中阳性和野生型 T790 克隆的共存使奥希替尼能够抑制 T790 阳性细胞的生长，而 T790 野生型克隆则逃脱并介导了耐药性的发展。微信扫描下方二维码了解更多：

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