酪氨酸激酶ABC转运蛋白介导的多药耐受药物(MDR)

近年来，酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已被证明可抑制 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白介导的多药耐药 (MDR)。在这项研究中，我们确定了一种新型选择性、不可逆的 EGFR（表皮生长因子受体）TKI，奥希替尼 ()/奥希替尼，是否可以逆转 ABC 转运蛋白介导的 MDR。结果表明，奥希替尼显着使转染和药物选择的细胞系对无毒浓度的底物恶性药物秋水仙碱、紫杉醇和长春新碱敏感。 通过阻断转运蛋白显着延长过表达细胞中 [3H]-紫杉醇的外排功能。相反，当过表达细胞暴露于 0

使用 0.3 μM 奥希替尼在 72 小时时未观察到表达水平和定位模式的显着变化。此外，该测定显示奥希替尼 ( ) 刺激活性。分子对接和分子动力学模拟表明，奥希替尼（ ）在人同源跨膜结构域中具有强而稳定的相互作用。总之，我们的研究结果表明，临床批准的第三代EGFR TKI奥希替尼（）能够逆转介导的MDR，这支持了奥希替尼（）/奥希替尼和底物的联合治疗可能是阳性的可能性 一种新的治疗策略用于耐药性恶性肿瘤。

以往的研究表明，几种细胞信号传导的小分子抑制剂，如酪氨酸激酶抑制剂，在临床医学的耐药性中发挥着重要作用。许多临床使用的 TKI 显着逆转 ABC 转运蛋白介导的 MDR。大约 85% 的肺癌是非小细胞肺癌。大约 15% 的晚期患者患有 EGFR 突变的肿瘤。当细胞表面的EGFR发生突变并变得活跃时，它会导致恶性肿瘤的生长。大多数晚期肺癌最终会进展，因为肿瘤对 TKI 治疗产生耐药性。在接受某些 EGFR TKI 治疗后出现进展的 EGFR 突变患者中，67% 的病例有突变，这与疾病进展有关。是响应 EGFR 突变的一线治疗而出现的突变。有几篇报道显示在肺癌标本中有高水平的表达和表达。据报道，与小细胞肺癌（SCLC）相比，其表达发生率较高。在一些肺癌标本中，少量其他 ABC 转运蛋白，如 和 。除了前面提到的 ABC 转运蛋白和 ， 的表达可能被认为是紫杉醇治疗后非小细胞肺癌治疗中 MDR 的预测生物标志物。奥希替尼是一种口服的、不可逆的、突变选择性的 EGFR TKI，用于治疗转移性、播散性 EGFR 阳性肿瘤患者。由于许多癌细胞可能通过不同类别的 ABC 转运蛋白产生 MDR，我们在本研究中检查了 、 、 和 。据报道表达的发生率很高。在一些肺癌标本中，少量其他 ABC 转运蛋白，如 和 。除了前面提到的 ABC 转运蛋白和 ， 的表达可能被认为是紫杉醇治疗后非小细胞肺癌治疗中 MDR 的预测生物标志物。奥希替尼是一种口服的、不可逆的、突变选择性的 EGFR TKI，用于治疗转移性、播散性 EGFR 阳性肿瘤患者。由于许多癌细胞可能通过不同类别的 ABC 转运蛋白产生 MDR，我们在本研究中检查了 、 、 和 。据报道表达的发生率很高。在一些肺癌标本中，少量其他 ABC 转运蛋白，如 和 。除了前面提到的 ABC 转运蛋白和 ， 的表达可能被认为是紫杉醇治疗后非小细胞肺癌治疗中 MDR 的预测生物标志物。奥希替尼是一种口服的、不可逆的、突变选择性的 EGFR TKI，用于治疗转移性、播散性 EGFR 阳性肿瘤患者。由于许多癌细胞可能通过不同类别的 ABC 转运蛋白产生 MDR，我们在本研究中检查了 、 、 和 。可能被认为是紫杉醇治疗后非小细胞肺癌治疗中 MDR 的预测性生物标志物。奥希替尼是一种口服的、不可逆的、突变选择性的 EGFR TKI，用于治疗转移性、播散性 EGFR 阳性肿瘤患者。由于许多癌细胞可能通过不同类别的 ABC 转运蛋白产生 MDR，我们在本研究中检查了 、 、 和 。可能被认为是紫杉醇治疗后非小细胞肺癌治疗中 MDR 的预测性生物标志物。奥希替尼是一种口服的、不可逆的、突变选择性的 EGFR TKI，用于治疗转移性、播散性 EGFR 阳性肿瘤患者。由于许多癌细胞可能通过不同类别的 ABC 转运蛋白产生 MDR，我们在本研究中检查了 、 、 和 。

该研究报告称，奥希替尼/奥希替尼能够逆转介导的 MDR。细胞毒性测定表明，奥希替尼显着增强了药物选择的 KB-C2 和转染的 HEK/细胞中紫杉醇和长春新碱等底物的细胞毒性。然而，高达 1 μM 的奥希替尼 () 并未显着使亲代 KB-3-1 和 /.1 细胞对本研究中使用的恶性肿瘤药物敏感。此外，癌细胞对非或底物化合物的不敏感性没有显着改变，这表明奥希替尼逆转 MDR 的功效对两者都是特异性的。此外，药物积累研究表明，奥希替尼显着增强了过表达 KB-C2 细胞中的 [3H]-紫杉醇。分子对接是一种能够计算蛋白质-配体复合物结合亲和力的工具。MD 模拟是一种计算复合体“运动”的技术。之前的几项研究已经揭示了一些对接良好的配体可能在 MD 模拟中“飞”离结合口袋的问题。在这项研究中，我们在从对接结果中得出结论之前，使用 MD 模拟作为基本验证。

我们的结果表明， ( )/ 与药物的跨膜药物结合域强烈结合，并且通过 10 ns MD 模拟，结合位姿在低配体 RMSD 的情况下非常稳定。氢键相互作用和疏水相互作用都促成了奥希替尼的结合。此外，奥希替尼 ( ) 以浓度依赖性方式刺激 ATP 酶活性，2. 是最大刺激的基础活性的 61 倍，这表明奥希替尼 ( ) 可能是转运蛋白的竞争性底物。这些结果与奥希替尼 ( ) 与底物相互作用和介导 MDR 细胞对恶性肿瘤药物致敏的细胞毒性结果一致。奥希替尼产生的作用可能是由于表达下调或从质膜到细胞质的易位。然而，印迹和免疫荧光分析表明蛋白质表达和定位没有显着变化。因此，我们认为奥希替尼在 MDR 细胞中的逆转作用不是由于其对表达水平的影响，而是与其抑制外排和转运功能有关。在未来的研究中，如果可能的话，我们将找到一种方法来直接显示细胞活力和转运蛋白活性之间的联系。

总之，奥希替尼/奥希替尼逆转介导的 MDR 涉及在不干扰蛋白质表达的情况下抑制外排功能，从而延长 MDR 细胞中某些底物的细胞内积累。总体而言，这项研究表明，当与奥希替尼联合使用时，常规化疗药物对 MDR 的临床反应可以得到改善。【微信：】扫描下方二维码了解更多：

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