奥希替尼()/奥西替尼丢失的耐受药物机制

()/ 最初被批准用于阳性，最近被批准用于 EGFR 突变的一线治疗。然而，对奥希替尼的耐药机制尚未完全描述。

实验设计：

使用来自 MD Lung 和 Lung 数据库的队列，我们​​收集了接受奥希替尼治疗的患者的临床数据。在一部分患者的进展过程中进行了分子分析。

结果：

在接受奥希替尼/奥希替尼治疗的 118 名患者中，42 名患者在进展时接受了分子分析。21 名 (50%) 患者被保留，21 名 (50%) 患者丢失。EGFR C797 和 L792 (26%) 突变是最常见的耐药机制，仅在保留病例中观察到。MET 扩增是第二常见的改变 (14%)。在包括 FGFR 和 RET 在内的 22 个基因/途径中观察到抗重复改变。临床前研究已确定 MET 和上皮间质转化 (EMT) 是药物耐受的潜在驱动因素。细胞周期基因的改变与较短的中位 PFS 相关（4.4 个月 vs 8.8 个月，p=0.01）。在 76 名患者中的进展， 47 名患者继续使用奥希替尼 ()，

综上所述：

奥希替尼/奥希替尼耐药与多种很大程度上不依赖 EGFR 的基因组改变有关。进展后继续使用奥希替尼，单独或与放疗联合使用，可能会增加选定患者的临床益处。

在本研究中，我们回顾了一组在 MCC 和 MCC 中接受奥希替尼/奥希替尼治疗的晚期疾病患者。与停止使用奥希替尼的患者相比，在进展后继续使用奥希替尼的患者临床结果有所改善。由于回顾性分析的性质，该结果可能存在选择偏倚，即在出现显着进展和严重临床恶化的情况下，医生必须选择停用奥希替尼。然而，先前的报道支持进展后继续 TKI 的做法，即惰性和小体积进展的患者受益于继续 TKI。这一观察背后的生物学机制是假设在局部疾病进展的情况下，该药物可能会继续抑制大多数肿瘤细胞。此外，代偿途径可能在治疗期间上调，因此停药可能导致“肿瘤复发”。在我们的队列中，大约一半继续使用奥希替尼的病例也在进展部位接受了局部巩固放疗。这种方法得到了一项随机 II 期试验的支持，该试验表明，与寡转移播散性疾病患者的维持或观察相比，积极的局部巩固治疗 (LCT) 可延长进展时间。这种方法的基本原理是局部巩固治疗可减轻耐药亚克隆肿瘤的负担，而继续使用奥希替尼可抑制敏感细胞。我们目前正在一项随机 II 期研究 (2) 中评估用奥希替尼 ( ) 治疗的 EGFR 突变肺癌的 LCT。

然后，我们分析了奥希替尼/奥希替尼进展时的基因组分析数据。我们发现细胞周期基因改变（CDK4/6 或 CCND/E1 扩增或丢失）与较差的结果相关，强调需要为这些患者提供新的治疗选择。在我们的队列中，我们确定了已知和新的奥希替尼耐药机制，根据之前的研究，这些机制可以分为三组：1）通过三级突变途径重新激活 EGFR；2) 激活已知的替代信号通路，例如 MET 或扩增，或突变；3) 可能促进“重新布线”并减少对 EGFR 或替代信号（例如 EMT、SCLC 等）的依赖的改变。在我们的队列中，三级 EGFR 突变是最常见的耐药机制（11/42，26%）。至于旁路信号，在保留和丢失中都观察到 MET 扩增，是第二常见的阻力机制（6/42，14%）。除了 MET，我们还观察到了其他可能的

驱动癌基因扩增或突变的病例，包括 BRAF、FGFR 和 . 在我们的临床前模型中，发现热点突变导致奥希替尼耐药，而不是单独导致 BRAF、FGFR 和过表达。突变是否决定了对 EGFR TKI 的治疗反应仍然存在争议。PI3K 通路激活在奥希替尼治疗的耐药 EGFR 突变肺癌中的作用值得进一步评估。除了癌基因驱动介导的耐药性外，我们发现肿瘤微环境中的神经内分泌和间充质细胞重新布线以及细胞因子的变化也会影响肿瘤细胞对治疗的敏感性。我们发现肾上腺素在体外降低了 EGFR 突变细胞对奥希替尼的敏感性。用普萘洛尔阻断β-肾上腺素能逆转这种耐药表型。

其他几个小组已经研究了对第三代EGFR抑制剂奥希替尼（）/奥希替尼的耐药机制。在这里，我们描述了奥希替尼耐药药物的分子格局和可能增加奥希替尼益处的临床实践。我们发现，与第一代 EGFR 抑制剂相比，奥希替尼的耐药机制在很大程度上与 EGFR 无关，包括 MET 扩增、PI3K 通路激活和上皮间质转化。通过 C797/L792 突变在保留病例中更频繁地发生 EGFR 依赖性耐药性，而 EGFR 突变也可能发生在 EGFR 克隆耗竭环境中。因此，需要针对这些不同的亚组调整对奥希替尼耐药患者的治疗策略。在进步的时代，奥希替尼单独或与局部巩固治疗联合使用与选定患者的临床获益相关。我们对奥希替尼/奥希替尼治疗的肺癌的分子谱分析和临床结果的分析强调了奥希替尼不依赖 EGFR 的耐药机制的重要性，并为增加选定患者提供了机会。患者的临床益处提供了一种潜在的治疗策略。