奥希替1代耐药后出现单突变，岂不是无药可用？

1/2/3 EGFR 药物（TKI）已经上市。先用什么武器比较好？最熟悉的大概是“1+3用药模式”，即1/2代耐药后出现突变时使用第3代奥希替尼。但近年来发表的研究结果证实，奥希替尼对/21突变的一线疗效优于第一代TKI。四大全球指南也将奥希替尼列为首选治疗方案。 有很多患者想问，如果先用好药，耐药后就没有药了吗？也不行！ 3代耐药后，其实还有机会用1代。在众说纷纭之际，JTO近日发布了新的“3+1用药模式”真实案例报告，为EGFR用药之战发出了强烈的呼声。

一线奥希替尼耐药后发生单突变（无），第一代TKI成功缓解

新治疗患者使用奥希替尼控制多发转移，耐药后出现单突变

一名无吸烟史的 52 岁越南女性被诊断患有晚期肺腺癌，并广泛转移至胸膜、腹部淋巴结、肾上腺、肝脏、骨骼和大脑。患者血液和胸腔积液活检阳性（ ），一线治疗方案直接使用第三代TKI奥希替尼（）80mg。患者临床症状迅速好转，标准疗效评估也达到部分缓解（PR），颅内病灶几乎完全消失，药物副作用轻微。尽管出现了无症状的新脑损伤，但该疾病稳定了 10 个月。 1个月后全身多处病变进展，奥希替尼剂量增至/天。此时验血（ ）呈阳性（等位基因频率AF=59.8%），EGFR阳性（AF=46.1%）和（AF=6.0 %)。

奥希替尼耐药后厄洛替尼“脉冲”治疗成功减少胸、腹、脑病变

由于发现了这种耐药性突变以及并发的颅内和颅内疾病进展，患者被改用厄洛替尼（特罗凯），第一代 TKI。为了最大限度地提高颅内疗效，厄洛替尼以“脉冲”治疗（标准剂量/天）的剂量/周给药。厄洛替尼耐受性良好（仅有轻度腹泻、皮疹和皮肤干燥），呼吸道症状迅速改善，胸部、腹部和颅内病变显着缩小，达到 PR。厄洛替尼二线治疗4个月成功控制病情，5个月后脑部病变再次进展。

左图为奥希替尼耐药后CT下脑部和胸部病灶，右图为厄洛替尼后病灶缩小成功。

厄洛替尼耐药后发生二次突变，结构为顺式

症状或影像学进展前一个月，血基因检测发现阳性（AF=81.6%）、突变（AF=49.1%）、突变（AF=8< @9.1%)=0.2%)和(AF=24.5%)，结构为顺式(cis)。事实上，耐药性的出现在分子水平上也是一个很好的警示，即耐药性即将/已经发生。由于病情迅速恶化，患者随后被送入临终关怀。

案例研究：可以先用良药，可以控制急性进展，保持体力。抗压后使用第一代TKI即可解决

在这种情况下，患者在初步诊断时处于危险状态，有多个颅内和颅外转移。情况紧急，可以果断使用最强效的TKI奥希替尼，避免危险。奥希替尼具有极好的进入大脑的能力，颅内病灶几乎完全瓦解。耐药后，患者没有出现（奥希替尼直接抑制了该通路的激活），只出现了单一突变，用厄洛替尼成功逆转。整个案例完美诠释了“3+1模式”的精髓，暗示一线使用奥希替尼，耐药后处理其实更好。

研究人员还对一线使用奥希替尼的耐药机制和治疗进行了深入研究，见下文。

“1+3”vs“3+1”耐药机制及发展

研究人员还对不同EGFR靶向药物模型的耐药机制进行了基于细胞的研究。

1.奥希替尼对单突变疗效较差，而第一代TKI更敏感

在-和单突变（无）Ba/F3细胞模型中，以二甲基亚砜（DMSO）作为对照组，另外两组分别用3代TKI奥希替尼和1代TKI治疗结果表明，奥希替尼对单突变的细胞杀伤能力与对照组DMSO相似，而吉非替尼的敏感性最为明显。这也解释了为什么上述病例中患者发生单突变后奥希替尼疗效逐渐消失，但对第一代TKI治疗有效。

在具有单一突变（无伴随突变）的细胞中，二甲基亚砜 (DSMO)、奥希替尼和吉非替尼干预显示吉非替尼抑制癌细胞生长。

2.无论是“1+3”还是“3+1”用药模式，进展后可能会出现共同变异

研究人员分析吉非替尼治疗单突变细胞株的耐药机制发现，吉非替尼治疗3周后，突变细胞群开始生长，提示“3+1药物模型”终将出现和共同突变。这种耐药机制和“1+3用药模式”可以说是同一个目标，但方式不同（如下图所示）。不同的是，在“3+1”模型中，一线奥希替尼治疗的中位PFS（无进展生存期）可长达18.9个月，优于“1+” 3" 型号。 10.2个月的一线PFS延长了患者的整体耐药时间。

最后，研究人员分享了“1+3”和“3+1”两种药物模式，主要分为两条路线：

①/21突变患者首先接受1/2代TKI治疗，50%的患者耐药后会发生突变。当使用奥希替尼时，其中近30%的人在再耐药后会发生共同突变。加替尼+西妥昔单抗，反式可与1代和3代联合使用。在此提醒各位患者，“1+3用药模式”是我们的一厢情愿。事实上，现实世界的数据显示，只有不到 25% 的患者能够成功完成“1+3”服药，这个比例非常小，除了检测到还容易受到经济条件、身体等其他因素的影响条件。

②先用奥希替尼，耐药后的单突变可用第一代TKI治疗，共突变治疗方法同上。之前在ESMO会议上报道一线奥希替尼耐药发生率为7%，但研究人员认为，实际发生率实际上远高于7%，能够完成“3+”的患者比例1" 不是很多。

因此，从耐药机制来看，进展后一线一线使用奥希替尼更为简单。从以往的数据来看，奥希替尼一线使用没有病理类型转化，并且比后期使用更少的混杂旁路激活。

“1+3”还是“3+1”更好？最后，我会从其他方面做一个比较，供大家参考。

首先使用第 3 代还是第 1 代？多角度客观分析

1.奥希替尼一线PFS和透脑能力完全压倒第一代TKI，“1+3”OS不如先用3

研究中，奥希替尼与第一代TKI一线治疗的头对头比较显示，奥希替尼的PFS比第一代高8.7个月TKI（如上所述），颅内 PFS 也延长了 5.6 个月（15.2vs9.6 个月）。此外，该研究允许在第一代TKI组出现耐药的患者交叉使用奥希替尼，即“1+3用药模式”，但估计OS值仍不如先奥希替尼（3 0..4个月），具体的OS值将在下个月的ESMO大会上公布，敬请期待。因此，就疗效而言，奥希替尼被碾压了1代。

2.奥希替尼毒性更低，提高患者整体生活质量

在研究中，与第一代 TKI 相比，奥希替尼组的 ≥3 级不良反应 (AE) 更少，分别为 45% 和 34%。奥希替尼组严重 AE 的发生率也较低（2% vs 4%）。此外，奥希替尼组因 AE 导致永久停药的发生率也较低（13% vs 18%）。对于追求高品质生活的患者，奥希替尼是首选。

3.全球四大指南概览，奥希替尼称霸一线

美国NCCN指南、欧洲ESMO指南、泛亚太肺癌指南、日本肺癌指南均推荐奥希替尼为一线最高水平，是全球EGFR突变首选。

总结

综上所述，第三代TKI不再局限于突变患者的后线治疗，改写了EGFR的传统一线布局。首次使用奥希替尼不仅高效、低毒，而且耐药反应机制更简单。这个案例正好说明了这一点。相信随着对耐药机制的深入研究，大家对于奥希替尼取得进展后缺乏可用药物的担忧将逐渐消除。

参考资料：

.:EGFR--/es.2019