2020年01月确诊肺腺癌，肝脏有多发转移灶

近日，一位52岁的晚期肺腺癌患者在会诊平台上问了这样一个问题：2020年1月确诊为肺腺癌，因为肾上腺转移无法手术，考虑到第三代靶向药物治疗效果好，直接用奥希替尼，现在2年后复查CT发现肝脏多处转移。

在这样的情况下，我接下来该怎么办？如何选择药物？

奥希替尼的问世为延长EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的生存期带来了更多可能。很多患者服用奥希替尼是为了肿瘤长期生存，生活质量非常高，甚至有5年以上没有耐药的病例。

2019年8月31日，国家药监局批准奥希替尼（）一线治疗EGFR基因突变晚期非小细胞肺癌，这是一个具有重大意义的好消息。

研究表明，一线使用奥希替尼治疗EGFR阳性肺癌，耐药后联合化疗等综合治疗，患者中位总生存期为41.4个月，达到第一代靶向药物水平。2倍。

然而，除了喜悦，我们也在思考：

作为第三代EGFR-TKI，一旦奥希替尼一线治疗后出现耐药，下一步该如何进行治疗？

要想找到一线治疗后对奥希替尼产生耐药性的解决方案，首先要知道对奥希替尼产生耐药性的原因是什么。

研究表明，奥希替尼的一线耐药机制分为EGFR依赖性耐药和EGFR非依赖性耐药，分别以获得性EGFR突变（如突变）和MET扩增为代表。其他抗性机制包括组织学转化和其他替代融合。

获得性EGFR突变

EGFR的获得性突变较为常见，对于单突变（即无突变），可以重新选择新一代靶向药物。

对于反式突变，通常选择第一代靶向药物联合奥希替尼。

可以选择 进行顺式突变。 于 2017 年 4 月获得 FDA 批准用于克唑替尼耐药或不耐受的患者。一些有突变的患者也有效。

已经针对该突变开发了多种治疗方法，在一项针对 21 名 EGFR 患者的 I 期研究中，7 名患者对 EGFR/MET 特异性双抗体 JNJ 疗法敏感。在另一项I期研究中，EGFR-TKI联合治疗4例阳性患者，其中2例对治疗敏感。

MET扩增

MET扩增是奥希替尼耐药最常见的原因，约占20%，而MET扩增的靶点药物也很多，如克唑替尼、卡博替尼（）、斯沃替尼、卡马替尼、特泊替尼等。

2020年5月6日，美国FDA批准卡马替尼用于治疗MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌。对于 MET 扩增，卡马替尼联合吉非替尼也显示出一定的疗效。

但一项《特泊替尼联合EGFR-TKI治疗EGFR-TKI治疗后获得性耐药并表现为MET过表达或MET扩增的EGFR突变阳性》的研究结果显示，特泊替尼联合组的中位OS为17.化疗组3个月，化疗组11.7个月，差异有统计学意义。表明对EGFR耐药后的MET扩增具有良好的疗效。

转化为小细胞肺癌

部分非小细胞肺癌患者对第三代奥希替尼治疗耐药后，会发生细胞转化，非小细胞肺癌会转化为恶性程度更高的小细胞肺癌。这时候就要按照小细胞肺癌的治疗方案进行治疗了。包括全身化疗和联合免疫治疗。

HER2扩增，BRAF突变

极少数患者会出现HER2扩增和BRAF突变，此类突变也有相应的靶向药物。HER2突变可考虑国产吡咯替尼，2022年NCCN肺癌指南中增加了T-DM1和T-DXd两种抗体-药物偶联（ADC）治疗建议。BRAF突变可考虑曲美替尼和达拉非尼。

可见，三代奥希替尼耐药后的突变基因较为复杂，一般建议患者重新取样或抽血进行基因检测，并有针对性地进行靶向治疗。

如果没有敏感的基因靶点，可以考虑化疗联合抗血管生成药物贝伐单抗。还可以根据PD-L1的表达情况选择化疗联合免疫治疗。体质差者可单药口服安罗替尼。