EGFR19号外显子缺失突变的右肺腺癌并脑、骨转移（IV期）

该病例是伴有 EGFR 外显子 19 缺失突变的脑和骨转移（IV 期）的右肺腺癌。先后接受靶向治疗、抗血管生成联合靶向、化疗、免疫治疗等多线治疗。发生了抵抗。检测出MET扩增后，患者接受MET抑制剂联合EGFR-TKI治疗，仅8天面部水肿明显改善。随访时，患者肺部病变进一步缩小，疗效仍在持续。该病例由郑州大学第一附属医院王焕琴教授提供，郑州大学第一附属医院金建军教授受邀发表评论。

案例介绍

基本情况：

患者女，40岁。

主诉：（2018年8月29日）头晕10多天，头痛加重1天。

现病史：10天前出现头晕，间歇性黑，无旋转感，无恶心、呕吐、头痛，无忧虑。1天前头晕加重，伴有头痛、咳嗽、无痰，偶有胸闷。没有寒战，没有胸痛，没有咳血。到当地中医院，胸部CT显示：1.右上叶占位性病变：肺癌可能性大；2. 气管和腔静脉之间的淋巴结肿大；3. 心包体积液体。脑部MRI扫描和增强显示：脑桥和双侧大脑半球多处占位性病变，考虑：脑转移，未治疗。进一步治疗，到我院（郑州大学第一附属医院），

发病以来，患者精神、食欲、睡眠均正常，大便正常，体重、体力无明显变化。

既往史：无高血压病史、心脏病史、无糖尿病、脑血管病史、无肝炎、结核病、疟疾病史、疫苗接种史不明、无手术史、外伤、输血史、无食物或药物使用史.

胸部 CT（2018 年 8 月 29 日）：1.右肺上叶肿块；2.纵隔淋巴结肿大；3.胸椎2椎体及其附肢骨破坏。

脑部 MRI 扫描和增强（2018 年 8 月 30 日）：脑桥和双侧大脑半球多处占位性病变，考虑：脑转移。

基因检测：EGFR外显子19缺失突变。

诊断：右肺腺癌伴脑和骨转移（IV期）。

图1：治疗前后患者胸部CT扫描结果

图2：治疗期间患者面部水肿明显改善

案例提供者

王焕琴教授：多线治疗失败的MET扩增耐药患者与联合治疗起效快，疗效持久

MET扩增是EGFR-TKI治疗患者常见的耐药类型。既往研究表明，约5%-21%的第一代和第二代EGFR-TKI耐药患者出现MET扩增[1-3]；研究表明，在对第三代EGFR-TKI一线治疗获得性耐药后，MET扩增（15%）是最常见的耐药机制[4]；研究表明，对三代EGFR-TKI二线治疗耐药后MET扩增比例达到19%[5]。

化疗是MET扩增和EGFR-TKI治疗耐药患者常用的后续治疗，但临床获益有限；同样，包括免疫药物、抗血管生成药物和靶向药物在内的单药方案也无效。EGFR 和 MET 通路的双靶点抑制可能带来协同治疗益处和逆转 EGFR-TKI 的耐药性。

该病例是一名伴有 EGFR 外显子 19 缺失突变的脑和骨转移（IV 期）的右肺腺癌患者。先后接受过第一代EGFR-TKI靶向治疗、抗血管生成联合靶向治疗、化疗、免疫治疗等一线治疗，最终对MET扩增产生耐药性。由于患者对第三代EGFR-TKI奥希替尼和阿美替尼过敏，因此接受了西沃替尼和埃克替尼的联合治疗。

患者先前因上腔静脉肿瘤压迫而出现面部水肿，但在治疗第8天水肿明显改善。而且胸部CT检查发现服药25天肺部病灶缩小，3个月后复查病灶进一步缩小，提示+EGFR-TKI双靶点治疗起效快并可用于患者。带来持久的好处。

作为我国首个也是目前唯一获批的高选择性MET-TKI，填补了国内MET抑制剂的空白，为MET通路异常的患者带来了新的治疗选择和长期生存的希望。

专家评论

金建军教授：西沃替尼+EGFR-TKI对EGFR-TKI治疗的MET扩增耐药患者有效

MET扩增的治疗仍有较大需求，联合EGFR-TKI可有效治疗EGFR-TKI治疗的MET驱动耐药患者。

[6] 是一项多臂、多中心、开放标签、四部分 (AD)、Ib 期研究，旨在探索奥希替尼联合 治疗 EGFR-TKI 耐药的 MET 扩增/过表达的 EGFR 疗效和局部晚期或转移性非小细胞肺癌（）患者的安全性。其中，B部分由三组患者组成：既往接受过第三代EGFR-TKI治疗的B1患者、未接受过第三代EGFR-TKI治疗的B2患者（阴性）、未接受过第三代EGFR-TKI治疗的B3患者。第三代EGFR-TKI治疗（阳性）。D 部分招募了未接受过第三代 EGFR-TKI（阴性）治疗的患者。

研究结果显示，奥希替尼联合斯沃替尼治疗第一代和第二代EGFR-TKI耐药的MET扩增患者的中位无进展生存期（PFS）为9.0-1< @1.1个月，客观缓解率（ORR）为62%-67%；对于接受多线治疗的 MET 扩增的奥希替尼耐药人群（B1），赛沃 替尼和奥希替尼的组合仍然导致 33% 的 ORR 和 5.5 个月的中位 PFS .

此外，来自MET扩增和+奥希替尼患者的临床II期研究A组的一些数据显示，在一线治疗对奥希替尼耐药后疾病进展[7]。奥希替尼方案的 ORR 高达 41%（均确认为部分缓解）。

结合B1部分和研究数据（一线vs.一线），或提示临床医生，联合治疗越早介入，预期疗效越好，患者的安全性和耐受性也越好。

该病例在后期行接受了西沃替尼+EGFR-TKI治疗，仅8天面部水肿明显改善。之后持续观察肺部病灶缩小情况，证实双靶点治疗具有良好的肿瘤缩小效果。目前，MET扩增已被国内外权威指南推荐用于TKI耐药后的常规检测。在临床实践中，临床医生应尽快对TKI耐药患者进行基因检测，尽早检测MET扩增，及时进行双靶点治疗。，让患者获得更大的利益。

案例评审专家简介

金建军教授

内科博士、主任医师

中华医学会呼吸分会肺栓塞与肺病学组成员

河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会常务委员

河南省呼吸系统疾病预防控制委员会常委国际肺癌研究协会会员

PVRI 会员

ATS 会员

案例提供专家简报

王焕琴教授

郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科

医学博士、副主任医师

中国肺癌防治联盟青年委员会

河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

河南省过敏学会传染病学组成员。

获河南省医学科技进步一等奖；获河南省科技进步二等奖。3篇论文被SCI收录，在核心期刊和国家级期刊发表论文10余篇。

参考：

[1]。一个，等人。在非细胞肺与 EGFR TKIs 中。临床肺。2015年7月；16(4):252-61.

[2]。D，等人。到 - 和 - EGFR 。安。2018 年 1 月 1 日；29():i10-i19.

[3].Bean J, C, Shih JY, et al. MET 与或在 EGFR 肺与 to 或 [J]. Proc Natl Acad Sci US A. 2007;104(52):-7.

[4]。SS，Y，周C，等。of to-line：来自III的数据。2018 年 ESMO 。.

[5]。五等人。的 to in with EGFR from the . 2018 年 ESMO。

[6]。V，Ji-Youn Han，等。加在 EGFR-、MET-、非细胞肺上 EGFR：从 a、open-、1b [J]. . 2020;21(3):373-386.

[7]。是的，等人。+ ：A - II in (pts) 与非细胞肺 () 有在线 (1L)。ESMO 2021，。