【肿瘤资讯】间变性淋巴瘤激酶突变，如何排兵布阵肺癌？

间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变是一种特殊类型的非小细胞肺癌（），此类患者的平均发病年龄普遍较低，脑转移的发生率较高。数据显示，约 30% 的 ALK 阳性晚期患者在初诊时已出现脑转移，75% 的患者在治疗后两年内会出现脑部进展，包括原发性脑转移和脑转移患者的进展。以前没有脑转移。所有新发疾病都会严重影响患者的生活质量[1]。目前针对这些患者的临床治疗策略是什么？治疗瓶颈是什么？有哪些研究突破？ 【肿瘤资讯】很荣幸邀请到河南省肿瘤医院马志勇教授为大家解读分析。

马志勇教授，主任医师，硕士生导师

郑州大学肿瘤医院/河南省肿瘤医院

河南省肺癌中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

CSCO非小细胞专家委员会常务委员会

中国医学促进会肺癌专委会常务委员

河南省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员

三代同堂，如何布兵

肺癌是世界上主要的恶性肿瘤之一。主要分为两类，一类是非小细胞肺癌（），一类是小细胞肺癌（SCLC）。绝大多数患者在85%左右，ALK基因突变的发生率在3%~7%左右，即我国新增病例接近100例左右，数据可能会继续增加未来。 ALK阳性患者具有平均发病年龄较低、脑转移发生率较高的特点。因此，对于这些患者来说，在控制整体疾病的同时，也不能忽视脑转移的问题。由于有血脑屏障，很多药物很难通过血脑屏障。治疗脑转移瘤的临床需求仍未得到满足。迫切需要创新药物来提高这些患者的生存率和生活质量。

随着精准医疗的不断发展和靶向治疗药物的开发，临床使用的ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）越来越多，包括第一代、第二代、第三代甚至第四代药物. ，每一代药物都在疗效和耐药性上寻求突破。因此，ALK阳性患者的治疗也发生了翻天覆地的变化，他们的生存期大大延长，慢性肺癌的可能性开始出现。

对于ALK TKI，在临床实践中有很多选择，但在实践中的部署主要基于以下几个方面：一是结合基因检测指导临床用药，不同ALK融合亚型在临床上的疗效和预后。药物存在一定差异，根据基因检测选择药物非常重要；第二，有效吗？其PFS能否转化为OS实现长期生存？目前，与每一代药物相比，尤其是二代药物与一代药物的比较，PFS已显着延长。这种显着的延长最终能否转化为 OS 需要进一步的观察和研究。从 PFS 来看，二代药物具有一定的优势，但也面临一些问题。比如耐药机制比较复杂，耐药后是否有可能继续进行其他治疗也是临床规划时考虑的因素之一。当然，以最终的 OS 为标准，可能仍是选药的重要依据。此外，还需要考虑药物的可用性和成本效益。未来，通过安排ALK TKI实现长期生存也将成为临床选药的一个考虑因素。

ALK阳性患者，迎来新选择

ALTA-1L 研究是一项多中心、开放标签、随机 III 期研究，旨在比较 与第一代 ALK TKI 克唑替尼在 ALK 阳性 ALK 抑制剂初治患者中的疗效和安全性晚期患者[2]。对于这类研究，大家不仅关注其PFS，还关注其对脑转移的影响。 ALTA-1L 研究分析了脑转移亚组的脑转移亚组的颅内客观缓解率 (ORR)、颅内无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 数据。黑质对脑转移患者的疗效。

研究的主要终点：独立审查委员会 (BIRC) 评估的中位 PFS (mPFS) 为 24.0 个月（布加替尼）和 1<@ 克唑替尼1.1 个月（HR=0.48, phr=0.43, p

图1 PFS的BIRC评估

图 2 研究者对 PFS 的评估

在 ALTA-1L 研究的脑转移数据中也表现出色。 BIRC 评估的两组患者中，超过三分之一的患者在基线时有脑转移（布加替尼：47/137；克唑替尼：49/138）。对于具有可测量脑转移的基线，BIRC 评估确认的颅内 ORR（iORR ) 为 78% (95%Cl 52%-94%) 布加替尼治疗患者和 26% (95%Cl 10%) 克唑替尼治疗患者。~48%)，对于基线时有任何脑转移的患者， BIRC 评估的 iORR 在布加替尼治疗组为 74%（95%Cl 66%~81%），在克唑替尼治疗组为 62%（95%Cl 53%~70%）。在基线时有任何脑转移的患者的 mPFS 获益方面， 也表现出良好的疗效，在 BIRC 0 个月评估的基线随机脑转移亚组中 mPFS 为 24. (18.4个月~NR），而克唑替尼组的 mPFS 为 5.6 个月（3.8 个月~9.4 个月）（HR=0.25 95%Cl 0.14~0.46p

图3 BIRC评估的基线脑转移患者PFS

此外，在 ALTA-1L 研究中还分析了 BIRC 评估的颅内 PFS（iPFS 数据）。对于基线有任何脑转移的患者，布加替尼治疗后的中位颅内 PFS 为 24.0 个月（12.9 个月至 30.8 个月），而中位颅内 PFS克唑替尼组5.5个月（3.7个月~7.5个月）（HR=0.29 95%Cl 0.17~0.51p

图 4 BIRC 对基线脑转移患者 iPFS 的评估

在 ITT 人群中，布加替尼后的中位颅内 PFS 为 44.1 个月（32.2 个月~NE）；而克唑替尼中位后颅内 PFS 为 21.2 个月（12.9 个月至 35.9 个月），布加替尼与克唑替尼相比，疾病进展风险降低 56% (HR=0.44）.

在 ALTA-1L 研究中，尚未达到 OS 数据。目前的数据显示，克唑替尼组有 47% 的患者在疾病进展后转用布加替尼，布加替尼组的 4 年 OS 率为 66%。两组生存曲线分离（HR=0.54）。布加替尼治疗的基线脑转移患者4年OS率为71%（95%Cl 53%~ 83%)，而克唑替尼组为 44% (95%Cl 28%~59%) (HR=0.43 95%Cl 0.21~0.89 p=0. 020），与克唑替尼相比， 在基线脑转移患者中表现出显着的中枢神经系统疗效和 OS 获益。

图5 ITT患者BIRC评估的OS

图6 BIRC评估的基线脑转移患者OS

从以上数据可以看出，对于一线ALK阳性脑转移患者，布加替尼无论是颅内疾病缓解率还是PFS均明显优于克唑替尼，最终可转化为OS获益。

ALK阳性，脑转移发生率较高，预后差，生存期短。随着布加替尼的问世，其卓越的疗效对临床和患者来说都是福音，可能成为此类患者的新选择。

ALK TKI 的治疗模式可能会改变

是一种全新的 ALK TKI，临床证明在延长患者生存期、控制脑转移和改善生活质量方面具有疗效。被《NCCN肿瘤临床实践指南》列为一线首选药物，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》推荐。如果未来纳入国家医保，推荐水平将进一步提升。 2022年3月22日，布加替尼获国家药品监督管理局（NMPA）批准作为单药上市，用于ALK阳性局部晚期或转移性疾病患者的一线治疗。至此，我国ALK阳性患者迎来了新的治疗选择。

虽然ALK阳性患者有一些治疗选择，但现有的治疗方法不足以控制ALK阳性患者的脑转移，患者在治疗过程中不可避免地会产生耐药性，临床需求仍未得到满足。 ALTA-1L研究结果表明，布加替尼具有突出的脑穿透特性、显着的颅内疗效和对耐药部位的强抑制作用，这对患者来说都是福音。目前，从布加替尼的一线和二线临床研究来看，均具有良好的研究成果。在临床实践中，对于经基因检测确定为 ALK 阳性的局部晚期或转移性患者，尤其是脑转移患者，布加替尼将是首选方案。

当然，未来仍需要大规模的临床研究来验证布加替尼对脑转移和耐药患者的疗效；随着研究的进展和实际应用的到来，将有更多的数据可用本次披露可能会进一步拓宽布加替尼的适应症，真正改写ALK TKI的临床治疗模式，让更多的ALK阳性患者继续高质量的生活.

参考文献

[1] 苏打 M、Choi YL、M 等人。 EML4-ALK基因在非细胞肺中的研究[J]. , 2007, 448(7153) : 561-566．

[2] DR、Kim HR、Ahn MJ 等人。在 ALK-ALK-非细胞肺：III ALTA-1L。临床杂志。 2020 年 11 月 1 日；38(31): 3592-3603.

批准文号：VV--

批准日期：2022 年 4 月